Follow-up a lungo termine dopo la somministrazione di prodotti per la terapia genica umana Guida per l'industria

gennaio 25, 2023

Follow-up a lungo termine dopo la somministrazione di prodotti per la terapia genica umana Guida per l'industria - (gennaio 2020)

Ulteriori copie di questa guida sono disponibili presso l'Office of Communication, Outreach e sviluppo (OCOD), 10903 New Hampshire Ave., Bldg. 71, Rom. 3128, Primavera d'argento, MD 20993-0002, o chiamando 1-800-835-4709 o 240-402-8010, o e-mail ocod@fda.hhs.gov , o da Internet all'indirizzo https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/guidance-compliance- informazioni-regolatorie-biologiche/biologiche-guida .

Per domande sul contenuto di questa guida, contattare OCOD ai numeri di telefono o e-mail indirizzo sopra indicato.

Dipartimento della salute e dei servizi umani degli Stati Uniti Amministrazione alimentare e farmaceutica Centro per la valutazione e la ricerca biologica gennaio 2020

Contiene raccomandazioni non vincolanti Sommario

INTRODUZIONE................................................. .................................................. .......... 1
SCOPO .................................................. .................................................. ........................... 2
SFONDO ................................................. .................................................. ............ 2
1. Potenziali rischi di eventi avversi ritardati in seguito all'esposizione all'uomo Prodotti per la terapia genica.............................................. ............................................. 2
2. Storia ................................................. .................................................. ................. 3
3. Esperienza acquisita attraverso il follow-up a lungo termine dei soggetti in Gene Prove terapeutiche .................................................. .................................................. ..... 4
4. Follow-up a lungo termine per i nuovi prodotti di terapia genica ................................ 5
DATI PRECLINICI UTILIZZATI PER LA VALUTAZIONE DEI RISCHI RITARDATI IN STUDI CLINICI DI TERAPIA GENICA................................................ .......................... 5
1. Criteri per la valutazione dei potenziali rischi ritardati dei prodotti di terapia genica .......... 5
2. Considerazioni per il disegno dello studio preclinico per valutare la biodistribuzione e
  
  Persistenza del prodotto di terapia genica................................................ .................... 9
3. Persistenza, integrazione e riattivazione del vettore e modifica del genoma:
  
  Valutazione dei rischi a lungo termine ............................................. .................................. 11
4. Considerazioni per la valutazione preclinica dei prodotti che coinvolgono il genoma
  
  La modifica................................................. .................................................. ............. 15
RACCOMANDAZIONI PER I PROTOCOLLI PER IL FOLLOW-UP A LUNGO TERMINE OSSERVAZIONI: CONSIDERAZIONI CLINICHE................................................... 15
1. Obiettivi delle osservazioni di follow-up a lungo termine................................................ ... 15
2. Popolazioni di studi clinici per osservazioni di follow-up a lungo termine.................. 16
3. Durata delle osservazioni di follow-up a lungo termine ............................................. .. 16
4. Elementi delle osservazioni di follow-up a lungo termine ............................................. .. 17
5. Consenso informato in studi che comportano osservazioni di follow-up a lungo termine 21
6. Considerazioni speciali sull'integrazione dei vettori ................................ 22
7. Considerazioni speciali relative al prodotto che prevede l'editing del genoma... 26
CONSIDERAZIONI GENERALI PER IL MONITORAGGIO POST-MARKETING PIANI PER PRODOTTI DI TERAPIA GENICA ............................................. ............. 26
FOLLOW-UP A LUNGO TERMINE IN CIRCOSTANZE PARTICOLARI .............. 27
DEFINIZIONI .................................................... .................................................. ............. 28
RIFERIMENTI................................................. .................................................. ............. 30

APPENDICI .................................................... .................................................. .......................... 33

Contiene raccomandazioni non vincolanti

Follow-up a lungo termine dopo la somministrazione di geni umani Prodotti terapeutici

Orientamento per l'industria

Questa guida rappresenta il pensiero attuale della Food and Drug Administration (FDA o Agency) su questo argomento. Non stabilisce alcun diritto per nessuna persona e non è vincolante per la FDA o il pubblico. È possibile utilizzare un approccio alternativo se soddisfa i requisiti del leggi e regolamenti applicabili. Per discutere un approccio alternativo, contattare il personale della FDA responsabile di questa guida come elencato nella pagina del titolo.

I. INTRODUZIONE

Noi, FDA, ti stiamo fornendo uno sponsor che sta sviluppando un prodotto di terapia genica umana (GT Product), 1 raccomandazioni relative alla progettazione di studi di follow-up a lungo termine (LTFU osservazioni) per la raccolta di dati sugli eventi avversi ritardati a seguito della somministrazione di a Prodotto GT. Spesso i prodotti GT sono progettati per ottenere effetti terapeutici attraverso permanenti o cambiamenti a lunga durata d'azione nel corpo umano. Come risultato di un'esposizione a lungo termine a uno studio prodotto GT, i soggetti dello studio possono essere maggiormente a rischio di esiti indesiderati e imprevedibili che possono presentarsi come eventi avversi ritardati. Per comprendere e mitigare il rischio di un ritardo evento avverso, i soggetti negli studi di terapia genica possono essere monitorati per un periodo di tempo prolungato, che è comunemente indicato come il periodo di "follow-up a lungo termine" (LTFU) (di uno studio clinico). Le osservazioni LTFU sono valutazioni estese che continuano alcune delle osservazioni programmate di una sperimentazione clinica oltre il periodo di follow-up attivo e costituiscono parte integrante dello studio di alcuni prodotti GT sperimentali. Le osservazioni LTFU sono importanti per monitorare la sicurezza a lungo termine dei prodotti GT. Per i prodotti GT che presentano rischi a lungo termine per i soggetti, LTFU/sorveglianza dovrebbero inoltre essere messi in atto piani post-autorizzazione per il monitoraggio di eventi avversi ritardati (ad es dettagli si rimanda alla sezione VI. di questo documento). Non tutti i prodotti GT richiedono LTFU osservazioni; una valutazione del rischio dovrebbe essere eseguita da uno sponsor sulla base di diversi fattori come delineato in questa guida.

In questa guida, forniamo una breve introduzione delle caratteristiche del prodotto, relative al paziente fattori e i dati preclinici e clinici che dovrebbero essere considerati quando si valuta la necessità per le osservazioni LTFU per il tuo prodotto GT. Forniamo anche raccomandazioni per lo studio progettazione di osservazioni LTFU, con considerazioni specifiche per diversi prodotti GT e raccomandazioni sul monitoraggio del paziente per i prodotti GT con licenza. Definizioni dei termini utilizzati in questa guida sono fornite nella sezione VIII. di questo documento.

La presente guida finalizza la bozza di guida con lo stesso titolo datata luglio 2018 e sostituisce la documento intitolato “Guida per l'industria: sperimentazioni cliniche di terapia genica – Osservazione dei soggetti

1 Cfr. sezione VIII. Definizioni: Prodotto di terapia genica umana. 1

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per eventi avversi ritardati” del novembre 2006 (Rif. 1) (Eventi avversi ritardati 2006). Questa guida ha anche lo scopo di integrare la guida intitolata "Testing of Retroviral Vector- Prodotti a base di terapia genica umana per la replicazione di retrovirus competenti durante il prodotto Produzione e follow-up del paziente; Orientamenti per l'Industria” del gennaio 2020. 2

I documenti di orientamento della FDA, inclusa questa guida, non stabiliscono legalmente applicabile responsabilità. Invece, le linee guida descrivono l'attuale pensiero della FDA su un argomento e dovrebbero esserlo considerati solo come raccomandazioni, a meno che non siano citati specifici requisiti normativi o statutari. L'uso della parola dovrebbe nelle linee guida della FDA significa che qualcosa è suggerito o consigliato, ma non obbligatorio.

II. SCOPO

Questa guida si applica a tutti gli studi clinici di terapia genica e ai prodotti GT autorizzati per i quali Le osservazioni LTFU sono garantite sulla base delle analisi della sicurezza preclinica e clinica disponibile dati per il prodotto GT che solleva preoccupazioni per eventi avversi ritardati. Le raccomandazioni in questa guida si applicano ai prodotti GT umani che producono effetti genetici di lunga durata e il esecuzione delle osservazioni LTFU per l'evidenza di eventi avversi ritardati, cioè eventi avversi che si verificano dopo il periodo di follow-up attivo dopo l'esposizione al prodotto GT, come descritto nel protocollo di studio principale. 3

III. SFONDO

A. Potenziali rischi di eventi avversi ritardati in seguito all'esposizione all'uomo Prodotti per la terapia genica

Caratteristiche uniche dei prodotti GT umani che possono essere associate a ritardi gli eventi avversi includono:

1. L'attività di integrazione del prodotto GT: L'attività biologica di vettori retrovirali 4 (p. es., vettori derivati da gammaretrovirus, lentivirus, virus schiumoso ecc.) e gli elementi trasposoni sono impartiti da un'integrazione evento nel genoma. In generale, tale integrazione non è diretta a siti specifici nel genoma umano, e questo aumenta il potenziale per interruzione dei geni critici dell'ospite (umano) nel sito di integrazione, o attivazione di proto-oncogeni vicino al/i sito/i di integrazione e, quindi, il rischio di tumori maligni.

2 “Test di prodotti di terapia genica umana basati su vettori retrovirali per la replicazione di retrovirus competenti durante Fabbricazione del prodotto e follow-up del paziente; Orientamento per l'industria” è disponibile su questo sito web: https://www.fda.gov/media/113790/download .
3 Questa guida non si applica ai vaccini per indicazioni di malattie infettive, prodotti batteriofagi, vivi prodotti bioterapeutici, microbiota fecale per trapianti (FMT) e prodotti allergenici.

4 Cfr. sezione VIII. Definizioni: Vettore.

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Attività di editing del genoma: i prodotti GT basati sull'editing del genoma impartiscono il loro attività biologica attraverso cambiamenti specifici del sito nel genoma umano, ma può anche avere effetti fuori bersaglio sul genoma (Rif. 2). Simile a integrando i vettori, l'editing del genoma può produrre cambiamenti indesiderati nel il genoma (sia ex vivo che in vivo), con il rischio di tumori maligni, compromissione della funzione genica, ecc.
Espressione prolungata: un prodotto GT in cui il transgene (terapeutico gene) codifica fattori di crescita, come il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) o proteine associate alla divisione cellulare come p53, possono aumentare il potenziale di crescita cellulare non regolata e tumori maligni dovuti a esposizione prolungata alla proteina terapeutica. Allo stesso modo, i transgeni la codifica di fattori di riconoscimento immunitario può introdurre il rischio di reazioni di tipo autoimmune (a self-antigeni) in caso di esposizione prolungata. Per i prodotti GT che portano elementi normativi trascrizionali (es. microRNA) o proteine immunomodulatorie (ad es. citochine). il rischio di effetti pleotropici sconosciuti, compresa l'espressione alterata di geni dell'ospite (umano) che potrebbero risultare imprevedibili e indesiderabili risultati.
Latenza: quando il prodotto GT ha il potenziale per la latenza, ad esempio a herpesvirus, c'è il potenziale per la riattivazione dalla latenza e il rischio di eventi avversi ritardati correlati a un'infezione sintomatica.
Creazione di infezioni persistenti: prodotti GT che sono replica virus e batteri competenti, come vettori batterici a base di listeria, hanno il potenziale per stabilire infezioni persistenti in pazienti immunocompromessi che comportano il rischio di sviluppare un ritardo ma grave infezione.

Oltre ai fattori correlati al prodotto, il profilo di rischio a lungo termine di un prodotto GT dovrebbe prendere in considerazione anche la cellula bersaglio/i tessuti/l'organo e la popolazione di pazienti (età, stato immunitario, rischio di mortalità ecc.) e le relative caratteristiche della malattia.

B. Storia

Le raccomandazioni per il monitoraggio LTFU negli eventi avversi ritardati del 2006 guida (Rif. 1) erano basate su ampie discussioni tra le parti interessate della terapia genica, ed esperienza preclinica e clinica cumulativa con i prodotti GT (Rif. 3, 4, 5) as riassunti in questa sezione. Per discutere e sollecitare consigli sui rischi a lungo termine per soggetti esposti a tali prodotti, tre riunioni separate dell'advisory della FDA comitato consultivo sui modificatori della risposta biologica (BRMAC). convocata il 17 novembre 2000, 6 aprile 2001 e 24 ottobre 2001 (Rif. 6).

Un seminario pubblico dal titolo “Follow-up a lungo termine dei partecipanti al gene umano Transfer Research” si è tenuta anche nel giugno 2001, in concomitanza con l'assemblea annuale del

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della Società Americana di Terapia Genica (ASGT). Il workshop includeva un forum in in cui i relatori invitati hanno discusso le sfide associate all'LTFU delle materie in studi clinici di terapia genica. Gli organizzatori del workshop hanno pubblicato una sintesi del discussione (Rif. 7).

Prendendo in considerazione queste discussioni, abbiamo fornito raccomandazioni dettagliate in il documento di orientamento sugli eventi avversi ritardati del 2006 sulla durata e la progettazione di Osservazioni LTFU (Rif. 1). L'Agenzia ha consigliato agli sponsor di osservare i soggetti per eventi avversi ritardati fino a 15 anni dopo l'esposizione allo studio Prodotto GT, specificando che l'osservazione LTFU dovrebbe includere un minimo di cinque anni di esami annuali, seguiti da dieci anni di interrogazioni annuali sulle materie di studio, di persona o tramite questionario.

In questo documento, aggiorniamo le nostre raccomandazioni nella guida tenendo conto degli aspetti clinici esperienza maturata dal 2006 in LTFU di prodotti GT sperimentali (Rif. 8, 9 e come descritto nella sezione seguente) e lo sviluppo di nuovi prodotti GT con tecnologie emergenti come l'editing del genoma che possono essere associate a un aumento rischio di eventi avversi ritardati (come descritto nella sezione III.D del presente documento).

C. Esperienza acquisita attraverso il follow-up a lungo termine dei soggetti in Gene Prove di terapia

Ad oggi, le leucemie sono state segnalate in più di uno studio in cui i soggetti hanno ricevuto cellule geneticamente modificate che sono state prodotte utilizzando gammaretroviral vettori (Rif. 10-13). Progressi negli approcci analitici per l'analisi del sito di integrazione in i campioni dei pazienti raccolti durante l'LTFU hanno fornito informazioni sul possibile meccanismi coinvolti nel verificarsi di tali eventi avversi ritardati (Rif. 10-16).

Esperienza clinica passata nel monitoraggio LTFU e miglioramenti significativi nell'analisi approcci per indagare sul sito di integrazione hanno contribuito notevolmente al nostro comprensione dei rischi associati all'integrazione dei vettori di terapia genica (Rif. 17). Tali rischi possono essere mitigati attraverso miglioramenti nella progettazione del vettore e nella durata e progettazione di osservazioni LTFU. Poiché l'integrazione dei vettori della terapia genica può persistere nel corpo nel corso della vita delle cellule trasdotte del paziente, vettori con un rischio migliorato profilo erano desiderati e sono stati successivamente sviluppati per uso clinico (Rif. 18, 19). Questi includono vettori gammaretrovirali e lentivirali modificati:

Per ridurre il rischio di attivazione di geni ospiti adiacenti al sito di integrazione (ad es. vettori autoinattivanti (SIN) e vettori contenenti isolante sequenze);
Essere meno genotossici (p. es., trasportare promotori fisiologici non virali a guidare l'espressione del gene terapeutico); e
Per ridurre il potenziale di ricombinazione e, quindi, il rischio di generando varianti patogene competenti per la replicazione.

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D. Follow-up a lungo termine per nuovi prodotti di terapia genica

Nuovi prodotti GT sviluppati come risultato di tecnologie emergenti, come il trasposone- l'inserimento genico e l'editing del genoma, sollevano anche preoccupazioni per gli eventi avversi ritardati a causa dell'attività unica di modifica del genoma di tali prodotti. Nello specifico, un vettore con un elemento trasposone può inserire i transgeni nel cromosoma ospite in modo casuale da a meccanismo diretto di “taglia e incolla”, mediato dall'attività delle trasposasi (enzima) nel prodotto (Rif. 20). Un prodotto GT con componenti di modifica del genoma può dare origine a specifici cambiamenti fuori bersaglio nel genoma (Rif. 2) e possono essere associati a sconosciuti e rischi imprevedibili per lo sviluppo di eventi avversi ritardati nei soggetti dello studio e pazienti (una volta approvati), la cui entità varierà a seconda del targeting meccanismi che accompagnano questi componenti. Le osservazioni LTFU per questi romanzi I prodotti GT dovrebbero essere progettati per tenere conto delle caratteristiche specifiche del prodotto, il conoscenze di base e traslazionali generate sul campo e specifiche del prodotto dati preclinici generati per consentire studi sperimentali sull'applicazione di nuovi farmaci (IND), come descritto nella sezione seguente.

IV. DATI PRECLINICI UTILIZZATI PER LA VALUTAZIONE DEI RISCHI RITARDATI IN STUDI CLINICI DI TERAPIA GENICA

A. Framework per valutare i potenziali rischi ritardati dei prodotti di terapia genica

Per valutare il rischio di eventi avversi ritardati per un prodotto GT, ti consigliamo utilizzare le prove precliniche e cliniche disponibili e le informazioni aggiornate sul tuo prodotto e prodotti simili sulla base di studi effettuati dall'utente e da altri. Nel generale, quando il rischio di eventi avversi ritardati è basso a seguito dell'esposizione a un GT prodotto, le osservazioni LTFU non sono raccomandate. Consideriamo la valutazione del rischio essere un processo continuo; man mano che si accumulano più dati, ti consigliamo di rivalutare il rischio per i tuoi soggetti e, se appropriato, rivedi le tue osservazioni LTFU esistenti protocollo di studio o avviare un protocollo di studio delle osservazioni LTFU, se precedentemente consentito procedere senza un protocollo di studio delle osservazioni LTFU.

L'esperienza preclinica e clinica con il tuo prodotto o prodotti simili potrebbe essere considerati rilevanti nella valutazione del rischio di eventi avversi ritardati. Per esempio, esperienza con prodotti GT nello stesso tipo di vettore 5 , amministrato da a percorso simile, o dato per la stessa indicazione clinica può contribuire utile informazione. Tuttavia, per i nuovi prodotti tali informazioni potrebbero non essere disponibili o applicabile, o può essere limitato, nel qual caso dati provenienti da studi preclinici ben disegnati (come descritto nella sezione IV.B del presente documento) dovrebbe essere utilizzato nella valutazione del rischio di eventi avversi ritardati. Dati e informazioni primari rilevanti per la valutazione del il rischio di eventi ritardati deve essere presentato nel proprio IND insieme ad altri dati preclinici (vedere 21 CFR 312.23(a)(8), 312.23(a)(10)(iv) e 312.23(a)(11)).

5 Vedere la Tabella 1 per esempi di tipi di vettore.

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La conoscenza del prodotto GT è fondamentale per valutare il livello di rischio di eventi avversi ritardati e la necessità di osservazioni LTFU. Per aiutarti in questo processo, ti rimandiamo alla sezione III.A di questo documento, e alla serie di domande nella Figura 1, “Framework to Assess il rischio di eventi avversi ritardati correlati alla terapia genica.

Figura 1. Struttura per valutare il rischio di eventi avversi ritardati correlati alla terapia genica

1 Se hai prove che suggeriscono che il prodotto potrebbe integrarsi o se il prodotto è stato intenzionalmente volte a facilitare l'integrazione (si veda la Tabella 1, sezione IV.C del presente documento); la risposta è "sì."
2 Vedere la sezione V. del testo per le raccomandazioni su come eseguire le osservazioni cliniche LTFU.

Nota che le prove degli studi preclinici ti aiuteranno a rispondere alle domande da 3 a 5 sotto e nella Figura 1. Quando il rischio di eventi avversi ritardati è basso in base al tuo risposte a queste domande, potrebbe non essere necessario un piano per le osservazioni LTFU mitigare i rischi per i soggetti.

Ti suggeriamo di utilizzare il framework in Figura 1 rispondendo alle domande in sequenza come segue:

Domanda 1: "Il tuo prodotto GT utilizza la tecnologia di modifica del genoma?"

Se la risposta è "no", vai alla domanda 2. Se la risposta è "sì", tutto il tuo clinico i protocolli che propongono la somministrazione del prodotto GT dovrebbero includere LTFU osservazioni per adeguate protezioni del soggetto umano (vedere la sezione V. per raccomandazioni su come eseguire osservazioni cliniche LTFU).

Domanda 2: "Il tuo vettore è utilizzato solo per la modifica ex vivo delle cellule?" 6

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Se la risposta è "no", vai alla domanda 3. Se la risposta è "sì", vai alla domanda 4. Domanda 3: "I risultati degli studi preclinici mostrano la persistenza del prodotto GT?"

Se la risposta è "no", il rischio di eventi avversi ritardati correlati al prodotto è basso, e le osservazioni LTFU potrebbero non essere necessarie. Se la risposta è "sì", vai a Domanda 4.

Se non è noto se il tuo prodotto GT persiste, ai fini della valutazione il rischio di eventi avversi ritardati, si consiglia di presumere che il Il prodotto GT persiste o esegue studi preclinici per testare la GT persistenza del prodotto in una specie animale rilevante (come descritto nella sezione IV.B del questo documento e rif. 21). Per consigli riguardanti la progettazione e dettagli di tali studi preclinici, si rimanda alla sezione IV.B del presente documento. In particolare, raccomandiamo il test della reazione a catena della polimerasi (PCR) per determinare la persistenza del vettore negli studi di biodistribuzione. A seguire somministrazione del prodotto, la persistenza è indicata da livelli rilevabili di GT sequenze di prodotti al di sopra del livello soglia (<50 copie/ μg di DNA genomico ) di il test PCR e l'assenza di un'apparente tendenza al ribasso per diversi periodi di tempo punti. Al contrario, la persistenza è improbabile se non è possibile rilevare le sequenze dei prodotti con un saggio sensibile come la PCR o se il saggio per sequenze di prodotti GT dimostra una tendenza al ribasso nel tempo. Vi invitiamo a consultare il Office of Tissues and Advanced Therapies (OTAT) presso il Center for Biologics Valutazione e ricerca (CBER) per consulenza specifica in merito alla determinazione di Persistenza e biodistribuzione del prodotto GT nel sistema di test.

Domanda 4: “Le tue sequenze vettoriali sono integrate o è il genoma umano altrimenti geneticamente alterato?

Se la risposta è "no", vai alla domanda 5. Se hai prove che lo suggeriscono il prodotto può integrare o se il prodotto è stato intenzionalmente progettato per facilitare integrazione (si veda la Tabella 1, sezione IV.C del presente documento); la risposta è "sì." Se la risposta è "sì", tutti i tuoi protocolli clinici che propongono la somministrazione del prodotto GT dovrebbe includere le osservazioni LTFU per l'uomo appropriato protezione dei soggetti (vedere la sezione V. per le raccomandazioni su come eseguire osservazioni cliniche LTFU).

Domanda 5: "Il prodotto GT ha il potenziale per latenza e riattivazione?"

Se la risposta è "no", il rischio di eventi avversi ritardati correlati al prodotto è basso, e le osservazioni LTFU potrebbero non essere necessarie. Se la risposta è "sì", tutto tuo i protocolli clinici con il prodotto GT dovrebbero includere le osservazioni LTFU per protezioni adeguate per i soggetti umani (vedere la sezione V. per raccomandazioni su come eseguire osservazioni cliniche LTFU).

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Evidenze di laboratorio e precliniche di un basso rischio di eventi avversi ritardati successivi l'esposizione a un prodotto GT simile può mostrare che le osservazioni LTFU per il tuo prodotto GT non sono necessari. Quando tali dati/informazioni vengono resi disponibili per la revisione, possiamo valutare la loro rilevanza per il tuo prodotto se fornisci dettagli adeguati e una chiara spiegazione somiglianze e differenze tra i due prodotti. Per ulteriori indicazioni, noi fornire i seguenti due esempi:

Il tuo prodotto GT è un plasmide e anche il prodotto simile è un plasmide, ma ha diverse sequenze codificanti per il gene terapeutico proposto Prodotto. Il prodotto simile è stato utilizzato in fase preclinica e clinica studi, somministrati per via identica e in una finale identica formulazione a quella proposta negli studi prospettici nel tuo programma. Nel questo caso, riferimento a uno studio pubblicato che dimostra la mancanza di persistenza della sequenza del vettore per il prodotto simile (plasmide) può essere adeguato affrontare le preoccupazioni riguardanti la persistenza del vettore proposto (your plasmide).
Il tuo prodotto GT e il prodotto simile differiscono solo per quanto riguarda il percorso di amministrazione. Il prodotto simile è stato somministrato nei tumori (intratumorale). Il tuo prodotto GT deve essere somministrato per via endovenosa. C'è uno studio pubblicato che dimostra la mancanza di persistenza del prodotto simile quando somministrato per via intratumorale. In questo caso, i dati sono non sufficientemente attinente al prodotto GT oggetto di studio, in quanto non vi era n esposizione sistemica prevista al prodotto. Quindi, c'è insufficiente somiglianza per concludere che le osservazioni LTFU non sono giustificate nel tuo studio proposto per mitigare i rischi a lungo termine per i soggetti. Nell'assenza di dati rilevanti da uno studio che coinvolge un prodotto simile, si consiglia con cui si valuta il rischio di persistenza del prodotto in uno studio preclinico il prodotto GT proposto somministrato per via endovenosa.

Se ritieni di avere prove da studi su un prodotto simile che siano adeguate a supportare le conclusioni secondo cui è improbabile che il prodotto GT persista negli ospiti umani, oppure la sequenza vettoriale non si integra nel genoma umano e il prodotto GT lo fa non hanno il potenziale per la latenza e la riattivazione, puoi decidere di inviare una clinica protocollo che non prevede osservazioni LTFU. Esamineremo tali invii e, se basato sulla nostra revisione della tua richiesta o altre informazioni aggiuntive, noi concludere che le osservazioni LTFU per gli eventi avversi ritardati sono necessarie per mitigare rischi a lungo termine, e che senza osservazioni LTFU, lo studio presenta un irragionevole e rischio significativo per i soggetti dello studio, potremmo sospendere clinicamente il tuo studio (21 CFR 312.42(b)(1)(i) e 312.42(b)(2)(i)).

Forniamo i seguenti esempi di prove ottenute dall'indagine su un prodotto che può giustificare la nostra raccomandazione di osservazioni LTFU per eventi avversi ritardati:

• Uno studio tossicologico preclinico indica che l'espressione del terapeutico gene (il transgene nel tuo prodotto) è associato a tossicità ritardata.

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Il gene terapeutico fornisce la sostituzione funzionale di un gene ospite che altrimenti non è espressa e la proteina terapeutica lo è potenzialmente immunogenico.
I dati raccolti in uno studio clinico con il tuo prodotto GT indicano il prodotto persistenza, anche se i dati dei tuoi studi preclinici lo suggerivano il prodotto non persisteva.
I dati raccolti in uno studio clinico con il tuo prodotto GT identificano un aumento del rischio di eventi avversi ritardati.

B. Considerazioni per il disegno dello studio preclinico per valutare la biodistribuzione e Persistenza del prodotto di terapia genica

Come discusso nella sezione III.A del presente documento, la persistenza del prodotto aumenta il rischio di eventi avversi ritardati a seguito dell'esposizione al prodotto GT. Anzi, più lunga è la GT il prodotto persiste, maggiore è la durata e il grado di rischio di eventi avversi ritardati. Si consiglia di eseguire studi preclinici di biodistribuzione utilizzando i metodi indicati essere sensibile e quantitativo per rilevare sequenze di prodotti. Tali studi sarebbero progettato per determinare la distribuzione del tuo prodotto nei tessuti non bersaglio e il persistenza del prodotto sia nei tessuti non bersaglio che in quelli bersaglio dopo diretta in vivo somministrazione del prodotto. 6 Se possibile e applicabile, raccomandiamo che gli studi impiegare una specie animale che consenta la trasduzione del vettore e/o la replicazione del vettore e che la specie animale sia biologicamente reattiva al transgene specifico di interesse o ai componenti terapeutici nel prodotto (ad esempio, per i prodotti che potrebbero non contenere transgeni e solo componenti di modifica del genoma) (Rif. 21). La durata del gli studi preclinici varieranno, a seconda del modello animale impiegato. Proiezioni di le reazioni avverse ritardate nei soggetti umani possono essere derivate dalla valutazione dei dati da appropriati studi osservazionali a lungo termine sugli animali, quando tali studi osservazionali gli studi sono possibili.

Uno studio di biodistribuzione negli animali può essere eseguito come studio separato o come a componente di uno studio farmacologico o tossicologico. 7 Si consiglia di considerare i seguenti punti nel disegno dello studio sugli animali per consentire la valutazione del prodotto GT localizzazione e persistenza (Rif. 22).

6 Contrariamente alla valutazione della biodistribuzione, lo "spargimento" descrive come il prodotto vettore viene espulso o rilasciato da corpo del paziente (Guida per l'industria: progettazione e analisi di studi sulla diffusione di virus o batteri Terapia genica e prodotti oncolitici; agosto 2015 disponibile su https://www.fda.gov/media/89036/download ).
7 Per ulteriori informazioni su questo argomento, fare riferimento all'International Pharmaceutical Regulators Program 2018 documento di riflessione (IPRP), intitolato "Aspettative per la valutazione della biodistribuzione (BD) per la terapia genica (GT) Prodotti” ( http://development.iprp.backend.dev6.penceo.com/sites/default/files/2018- 09/IPRP_GTWG_ReflectionPaper_BD_Final_2018_0713.pdf ).

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Disegno di studio sugli animali
1. Utilizzare il prodotto GT nella formulazione finale per lo studio clinico perché i cambiamenti nella formulazione finale possono alterare la biodistribuzione modello.
2. Utilizzare entrambi i sessi o giustificare l'uso di un solo sesso.
3. Utilizzare almeno 5 animali per sesso per gruppo per punto tempo di sacrificio per
  
  roditori e tra 3 e 5 animali per sesso per gruppo per sacrificio
  
  punto temporale per i non roditori.
4. Considerare i fattori nel disegno dello studio che potrebbero influenzare il GT
  
  distribuzione e/o persistenza del prodotto come l'età dell'animale
  
  e condizione fisiologica.
5. Utilizzare la via clinica prevista per la somministrazione del prodotto GT, se
  
  possibile.
6. Valutare la biodistribuzione del prodotto GT in un gruppo di controllo del veicolo e a
  
  gruppo di animali che riceve il massimo clinico proposto livello di dose. Potrebbero fornire studi a livelli di dose aggiuntivi informazioni sugli effetti dose-dipendenti del prodotto.
7. Inclusione di endpoint di sicurezza appropriati nella tua biodistribuzione studio può essere utile per valutare qualsiasi potenziale correlazione tra presenza/persistenza del prodotto e risultati avversi . Queste gli endpoint possono includere osservazioni cliniche, pesi corporei, dati clinici patologia, patologia degli organi grossolani e istopatologia.
8. Includere diversi intervalli di sacrificio per caratterizzare la cinetica di Distribuzione e persistenza del prodotto GT. Raccomandiamo il sacrificio di animali al momento previsto del rilevamento del picco del prodotto GT e in diversi momenti successivi per valutare la liquidazione del prodotto sequenze di tessuti.
Raccolta e analisi dei tessuti
1. Campionare e analizzare almeno il seguente pannello di tessuti: sangue, sede(i) di iniezione, gonadi, cervello, fegato, reni, polmone, cuore, e milza. Prendere in considerazione altri tessuti per la valutazione, a seconda il prodotto, il tipo di vettore e il tropismo e il/i transgene/i, nonché la via di somministrazione (p. es., linfonodi drenanti e siti controlaterali per iniezione sottocutanea/intramuscolare, osso midollo, occhi, ecc.).
2. Scegliere un metodo per la raccolta dei tessuti che eviti il rischio di contaminazione incrociata tra diversi campioni di tessuto (es della presenza di vettore attesa dal minimo al massimo).
3. Utilizzare un saggio quantitativo e sensibile come la PCR quantitativa (qPCR), per analizzare i campioni per le sequenze vettoriali. Dovresti invia i dati al tuo IND per dimostrare che il tuo test la metodologia è in grado di rilevare in modo specifico la sequenza vettoriale nei tessuti sia animali che umani. Riconosciamo quello analitico

Contiene raccomandazioni non vincolanti

le tecnologie sono in continua evoluzione e ti incoraggiano a farlo discutere con noi la metodologia del test prima di iniziare il campionamento analisi. Le nostre attuali raccomandazioni qPCR includono il a seguire:

Il saggio dovrebbe avere un limite di quantificazione dimostrato di <50 copie/ μg di DNA genomico, in modo che il tuo test possa rilevare questo limite con una confidenza del 95%.
I campioni di DNA devono essere analizzati in triplicato per ciascuno tessuto. Per facilitare l'interpretazione dei risultati del test qPCR, una replica di ciascun campione di tessuto dovrebbe includere una punta del DNA di controllo, inclusa una quantità nota del vettore sequenze. Il controllo del picco determinerà il valore specificato Sensibilità del test qPCR.

iv. Nella relazione finale dello studio, i dati sui singoli animali dovrebbero essere fornito. Il metodo per come i valori al di sotto del limite di La quantificazione del dosaggio è classificata e il calcolo di deve essere specificato il valore mediano o medio.

3. Altre considerazioni

Ci sono molte variabili che influenzeranno il risultato e l'interpretazione di la valutazione in vivo di ciascun tipo di prodotto GT. Quindi, incoraggiamo di discutere con OTAT il progetto di studio per il tuo prodotto GT in una fase preliminare Riunione IND prima di iniziare lo studio preclinico di biodistribuzione a garantire che sia la biodistribuzione che la persistenza siano adeguate valutato. 8

C. Persistenza, integrazione e riattivazione del vettore e modifica del genoma: Valutazione dei rischi a lungo termine

I prodotti GT possono o meno utilizzare tecnologie che modificano il genoma dell'ospite. Per i prodotti che fanno, come l'integrazione di vettori (gammaretrovirus, lentivirus, virus schiumosi ecc.), herpesvirus in grado di riattivare la latenza e prodotti di modifica del genoma (come descritto rispettivamente nelle sezioni III.A e III.D del presente documento), sussiste il rischio di ritardo eventi avversi. Di conseguenza, come illustrato nella Tabella 1 di questo documento e nella risposta alla domanda 4 nella Figura 1, è importante condurre osservazioni LTFU per mitigare rischi ritardati per i soggetti che ricevono prodotti GT con attività integrativa.

8 Il programma preclinico per qualsiasi prodotto sperimentale dovrebbe essere individualizzato rispetto alla portata, alla complessità, e progettazione complessiva, per massimizzare il contributo e il valore predittivo dei dati risultanti per la sicurezza clinica e attività terapeutica. Incoraggiamo gli sponsor a esplorare le opportunità per ridurre, perfezionare e sostituire l'animale utilizzare nel programma preclinico. Ad esempio, può essere opportuno utilizzare test in vitro o in silico per integrare o sostituire gli studi sugli animali. Gli sponsor sono incoraggiati a presentare proposte e giustificare qualsiasi potenziale alternativa approcci, che valuteremo per l'equivalenza agli studi sugli animali.

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Siamo consapevoli che il potenziale dei vettori da integrare può essere modificato per aumentare il loro utilità come agenti di terapia genica; ad esempio, un vettore può essere modificato per indurre l'integrazione del suo DNA (Rif. 23-26). Un altro esempio potrebbero essere i cambiamenti nei metodi utilizzati per introdurre vettori di DNA plasmidico nelle cellule che si traducono in frequenze di integrazione più elevate (Rif. 27). Nei casi in cui una modifica del prodotto GT possa averne alterato il proprietà di persistenza o integrazione, ti consigliamo di inviare i dati al tuo IND dagli studi preclinici per valutare la persistenza del vettore in un modello appropriato e prenderne uno delle seguenti azioni:

Se il vettore non è persistente, il rischio previsto di eventi avversi ritardati sembrerebbe basso, nel qual caso le osservazioni LTFU potrebbero non esserlo necessario.
Se il vettore è persistente, si consiglia di eseguire la preclinica studi per valutare l'integrazione del vettore, così come il potenziale del vettore latenza e riattivazione.
Se gli studi non mostrano evidenza di persistenza dovuta all'integrazione del materiale genetico o sviluppo di latenza, il rischio previsto di ritardo gli eventi avversi sarebbero bassi. Le osservazioni LTFU potrebbero non essere necessarie.
Se gli studi non mostrano prove per l'integrazione del materiale genetico ma gli studi per la latenza e la riattivazione sono inconcludenti, non possono essere eseguiti, o mostrare evidenza di latenza e/o riattivazione, il rischio previsto di eventi avversi ritardati è indeterminato. Le osservazioni LTFU possono essere consigliato per la protezione di soggetti umani.
Se gli studi preclinici sull'integrazione dei vettori non sono fattibili, se il il gene terapeutico/materiale genetico si integra, o se il vettore lo dimostra persistere in uno stato latente che può essere riattivato, il rischio di ritardo avverso eventi è alto o sconosciuto, lo sono le osservazioni LTFU nei soggetti dello studio raccomandato per la protezione del soggetto umano.
Se gli studi di integrazione vettoriale non vengono eseguiti, si consiglia di farlo fornire altre prove per supportare una valutazione che il tuo prodotto fa non comportano rischi elevati di eventi avversi ritardati, inclusi i seguenti:
1. Una discussione sul motivo per cui non sono stati eseguiti studi di integrazione vettoriale.
2. Le prove a sostegno della tua valutazione del rischio di ritardo
  
  eventi avversi posti dal prodotto.

Come indicato nella sezione IV.B.3 di questo documento, ti invitiamo a discuterne con la FDA il progetto dello studio prima di iniziare il processo.

Prodotti GT basati su vettori come plasmidi, poxvirus, adenovirus e adeno- vettori di virus associati (AAV) che non hanno una propensione a integrarsi o riattivarsi

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dopo la latenza, generalmente presentano un minor rischio di eventi avversi ritardati. Dati clinici da osservazioni LTFU di soggetti che hanno ricevuto plasmidi, poxvirus, adenovirus, e AAV in studi condotti dal 2006, supporta ulteriormente la valutazione di un rischio inferiore per questi prodotti GT. Tuttavia, le modifiche specifiche del vettore o del prodotto possono alterare il rischio profilo di prodotti che attualmente sono considerati a basso rischio, ad esempio un plasmide modificato per trasportare componenti di modifica del genoma. Al contrario, vettori di terapia genica attualmente considerato comportare rischi ritardati potrebbe essere modificato al fine di ridurli rischi. Pertanto, i dati a supporto della diminuzione o dell'aumento del rischio di eventi avversi ritardati con nuovi prodotti GT o tipi di vettori potrebbero fornire agli sponsor la base per rivalutare il nostro raccomandazioni per l'esecuzione di osservazioni LTFU. Ti invitiamo a consultare OTAT in merito a una rivalutazione delle nostre raccomandazioni per l'esecuzione di LTFU osservazioni.

Contiene raccomandazioni non vincolanti

Tabella 1 . Propensione dei prodotti/vettori di terapia genica di uso comune a modificare il Genoma ospite

Prodotto/vettore Tipo

Propensione a modificare il genoma 1

Osservazioni di follow-up a lungo termine 2

Plasmide RNA Poxvirus Adenovirus

Adeno- virus associato

Virus dell'herpes

Non Non Non Non

Prodotto specifico

Gammaretrovirus lentivirus

Trasposone elementi

Modifica del genoma

prodotti

No, ma può subire Sì latenza/riattivazione
si si si si

sì

Sì; modifiche permanenti al

genoma ospite

Prodotto specifico

sì

Vettori microbici per la terapia genica (MVG) 4

No, ma può persistere e subire riattivazione

Prodotto specifico

1 Basato sulla progettazione del prodotto (ovvero, mancanza di qualsiasi meccanismo noto per facilitare l'integrazione o l'editing del genoma), nonché evidenza preclinica e clinica cumulativa che suggerisce che un prodotto GT non si integra o modifica il genoma o integra/modifica il genoma a frequenze molto basse.
2 Circostanze specifiche che indicano un'espressione persistente del transgene, in assenza di integrazione o genoma modifica, può essere la base per una conclusione a cui si raccomandano le osservazioni LTFU per mitigare i rischi a lungo termine soggetti che ricevono questi vettori. Ciò dipenderebbe da criteri aggiuntivi, come il transgene espresso o indicazione clinica, come descritto in questa sezione.

3 Solo vettori negativi alla replica.
4 Per ulteriori indicazioni vi rimandiamo a “Raccomandazioni per i vettori microbici utilizzati per la terapia genica; Orientamenti per l'industria” del settembre 2016, https://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/CellularandG eneTherapy/default.htm .

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D. Considerazioni per la valutazione preclinica dei prodotti che coinvolgono il genoma La modifica

L'editing del genoma, sia ex vivo che in vivo, introduce il rischio di effetti avversi ritardati effetti, dovuti 1) al carattere permanente del cambiamento; 2) il potenziale per genoma fuori bersaglio modificazioni che possono portare a espressione genica aberrante, traslocazione cromosomica, indurre tumori maligni, ecc.; 3) il rischio di mutagenesi inserzionale durante l'integrazione dei vettori vengono utilizzati per fornire i componenti di modifica del genoma e il rischio associato di tumorigenicità; e/o 4) la possibilità di una risposta immunitaria all'editing del genoma componenti o il transgene espresso. Valutazione preclinica della sicurezza dell'editing del genoma i prodotti dovrebbero considerare: 1) la tecnologia utilizzata per modificare il genoma; 2) la cella bersaglio tipi modificati; 3) i siti genomici che vengono modificati, 4) il vettore usato per fornire i componenti per l'editing del genoma; e 5) la via di somministrazione clinica. Gli studi preclinici che valutano questi fattori possono informare l'ambito del LTFU clinico osservazioni.

Per indicazioni sugli studi di biodistribuzione quando si considera il tipo di vettore nel file prodotto genoma modificato e i relativi rischi a lungo termine con l'integrazione dei vettori, ci riferiamo alle sezioni IV.B e IV.C del presente documento.

V. RACCOMANDAZIONI PER PROTOCOLLI DI FOLLOW-UP A LUNGO TERMINE OSSERVAZIONI: CONSIDERAZIONI CLINICHE

In questa sezione, raccomandiamo elementi appropriati alla progettazione e allo svolgimento di LTFU osservazioni per eventi avversi ritardati nei soggetti dello studio che ricevevano prodotti GT sperimentali. In genere, le osservazioni LTFU sono condotte secondo un protocollo (protocollo LTFU) separato dal protocollo dello studio principale o come estensione dello studio del protocollo principale e può iniziare subito dopo che il primo soggetto ha completato la sua ultima visita nello studio principale e si è iscritto al studio LTFU.

A. Obiettivi delle osservazioni di follow-up a lungo termine

L'obiettivo delle osservazioni LTFU nello sviluppo clinico di un prodotto GT è quello di identificare e mitigare i rischi a lungo termine per i pazienti che ricevono il prodotto GT. Il Il protocollo LTFU per gli studi di terapia genica è progettato principalmente per catturare gli effetti avversi ritardati eventi nelle materie di studio, nonché per comprendere la persistenza del prodotto GT. Come un sponsor, potresti prendere in considerazione la progettazione del protocollo LTFU per valutare la clinica a lungo termine efficacia e durata del prodotto . Per ulteriori indicazioni sulla progettazione della prova per GT prodotti vi rimandiamo al documento guida della FDA “Considerations for the Design of Prove cliniche in fase iniziale di prodotti di terapia cellulare e genica; Guida per Industria” dell'agosto 2015 (Rif. 28).

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B. Popolazioni di studi clinici per osservazioni di follow-up a lungo termine

Quando si ritiene che un prodotto GT presenti un rischio di eventi avversi ritardati (sulla base del raccomandazioni/discussioni fornite nelle sezioni III e IV del presente documento) e a decisione di eseguire osservazioni LTFU, tutti i soggetti dello studio che ricevono il GT prodotto dovrebbero essere iscritti al protocollo LTFU (come discusso nella Sezione VC di questa guida) dopo aver firmato un documento di consenso informato. Le osservazioni LTFU possono hanno una ridotta utilità nella valutazione e mitigazione del rischio soggetto quando la popolazione selezionata per il processo ha caratteristiche che potrebbero confondere l'osservazione del ritardato avverso eventi, come una breve aspettativa di vita, comorbilità multiple ed esposizione ad altri agenti come radiazioni o chemioterapia. Al contrario, le osservazioni LTFU potrebbero avere maggior valore nella valutazione e mitigazione dei rischi per i soggetti che hanno malattia limitata o sono liberi da malattia e che hanno poche comorbilità ed esposizioni limitate ad altri agenti con possibilità di eventi avversi ritardati. Quindi, caratteristiche della popolazione di pazienti e la malattia da trattare dovrebbe essere considerata quando si progetta un protocollo LTFU.

C. Durata delle osservazioni di follow-up a lungo termine

È importante che la progettazione delle osservazioni LTFU sia appropriata per rilevare il potenziale eventi avversi ritardati correlati alla terapia genica nei soggetti arruolati nella tua clinica studi. La durata dell'LTFU dovrebbe essere sufficiente per osservare i soggetti per i rischi che può essere dovuto alle caratteristiche del prodotto, alla natura dell'esposizione (es somministrazione e il profilo di biodistribuzione) e il tempo previsto di insorgenza di eventi avversi ritardati. Elementi che influenzeranno la determinazione della durata di Le osservazioni LTFU includono quanto segue:

La durata osservata della persistenza del prodotto in vivo.
La durata osservata dell'espressione del transgene.
Caratteristiche del prodotto in vivo.
Via di somministrazione.
I tassi di sopravvivenza attesi e i tassi di fondo noti degli eventi di interesse presenti nella popolazione in studio.
Altri fattori che possono essere rilevanti per la fattibilità e il valore scientifico di condurre osservazioni LTFU; per esempio, la durata della clinica effetto.

In generale, le nostre attuali raccomandazioni per la durata di un protocollo LTFU basate su tipo di prodotto sono i seguenti:

Quindici anni per integrare vettori come gammaretrovirali e lentivirali vettori ed elementi trasposoni.
Fino a quindici anni per i vettori del virus dell'herpes (o oncolitici) che ne sono capaci di stabilire la latenza.
Fino a quindici anni per i vettori microbici noti per stabilirsi infezione persistente.

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Fino a quindici anni per i prodotti di modifica del genoma.
Fino a cinque anni per i vettori AAV.

Inoltre, un approccio basato sul rischio per determinare la durata di un protocollo LTFU può essere considerato per vettori capaci di latenza (es. Herpesvirus), espressione a lungo termine senza integrazione (ad es. AAV) o vettori che trasportano componenti di editing genetico.

Sebbene questi consigli siano ampiamente basati sul tipo di prodotto GT, dovresti farlo anche tu considera gli elementi sopra elencati, in questa sezione, in quanto si applicano al tuo prodotto GT, caratteristiche della malattia e la popolazione dei pazienti, oltre alle discussioni in sezioni III. e IV. di questo documento.

Per ridurre l'onere inutile per le materie di studio e per te come sponsor dello studio, esso potrebbe essere opportuno modificare la durata dell'osservazione LTFU in base alla tua valutazione continua della persistenza del prodotto, dell'espressione del transgene e dei risultati clinici. Se intendi modificare la durata del follow-up, puoi presentare una modifica a il tuo IND che giustifica la modifica al tuo protocollo LTFU e comunica con la FDA a prendere una decisione definitiva (si rimanda alla sezione V. di questo documento per ulteriori indicazioni riguardante le modifiche al protocollo clinico).

La FDA raccomanda agli sponsor di fare ogni sforzo per prevenire la perdita del paziente al follow-up misura fattibile per il completamento delle osservazioni LTFU.

D. Elementi delle osservazioni di follow-up a lungo termine

Raccomandiamo che almeno i seguenti elementi generali facciano parte del protocollo LTFU:

È necessario stabilire un protocollo clinico LTFU dedicato che descriva in dettaglio il paziente orari delle visite, piano di campionamento (per i campioni dei test dei pazienti, come il sangue), metodi di monitoraggio dei test, ed eventi clinici di interesse che saranno monitorato durante l'intera osservazione LTFU.
L'investigatore è tenuto a preparare e mantenere adeguati e accurati case history che registrano tutte le osservazioni e altri dati pertinenti al indagine su ciascun soggetto a cui è stato somministrato il farmaco sperimentale o impiegato come controllo nelle indagini (vedere 21 CFR 312.62(b)). Queste i record includerebbero una storia di base prima dell'esposizione al prodotto sperimentale in cui tutte le malattie, condizioni e fisico si registrano anomalie Un modello per gli operatori sanitari (HCP) che non sono investigatori o sub-investigatori (ad esempio, quelli del soggetto medico, assistente medico o infermiere) da utilizzare nella registrazione e riportare tali osservazioni all'investigatore può essere utile per questo HCP. Le case history dovrebbero includere anche informazioni dal programmato visite con un operatore sanitario e risultati dei test per le sequenze vettoriali persistenti. L'utilizzo di test surrogati può essere necessario per indicare la persistenza del vettore se diretta il test di sequenza comporta una procedura invasiva per il soggetto. Se

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sono considerati test surrogati, si consiglia di consultare la FDA per quanto riguarda i tipi e le caratteristiche dei test surrogati che intendi fare usa prima di includerli nel tuo studio.

Inoltre, per i primi cinque anni o più (come applicabile al tuo prodotto), noi consiglia di eseguire le seguenti operazioni:

Garantire che gli investigatori mantengano, nell'anamnesi, una registrazione dettagliata di esposizioni ad agenti mutageni e ad altri medicinali, e hanno facile accesso alle informazioni sui loro profili di eventi avversi.
Stabilire un metodo per gli investigatori per registrare l'emergere di nuovi condizioni cliniche, come:

- Nuovi tumori maligni
- Nuova incidenza o esacerbazione di un disturbo neurologico preesistente

disturbo
- Nuova incidenza o esacerbazione di un precedente reumatologico o altro

disturbo autoimmune
- Nuova incidenza di un disturbo ematologico.
- Nuova incidenza di infezione (potenzialmente correlata al prodotto)
Progettare un piano per le visite programmate con un operatore sanitario per raccogliere e registrare nuovi risultati per ogni soggetto di studio, compresa la storia, l'esame fisico, o test di laboratorio, come applicabile alla popolazione dello studio.

- Tale piano deve facilitare la segnalazione di eventi avversi ritardati, comprese malattie impreviste e ospedalizzazione da parte dei soggetti dello studio e operatori sanitari.

Per il successivo periodo di LTFU (applicabile ai prodotti per i quali tale durata LTFU è necessario), come minimo, ti consigliamo di assicurarti che i tuoi investigatori:

Contatta i soggetti almeno una volta all'anno. A tua discrezione, a meno che il protocollo LTFU prevede uno screening specifico aggiuntivo, forse provvedere piuttosto a contattare i soggetti per telefono o tramite questionario scritto che dalle visite ambulatoriali con un operatore sanitario.
Continuare con metodi di follow-up appropriati come indicato dal test precedente risultati. Ad esempio, sarebbe opportuno monitorare il vettore sequenze in soggetti che avevano risultati di test precedenti che dimostravano il vettore persistenza.

Eseguire tutte le osservazioni LTFU secondo le normative FDA che disciplinano gli studi clinici (Rif. 29).

Forniamo ulteriori raccomandazioni e requisiti specifici per la raccolta dei dati, registrazione e segnalazione di eventi avversi per le osservazioni LTFU come segue:

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Rilevamento di eventi avversi e coordinamento della raccolta dei dati 9
1. Per facilitare il rilevamento di eventi avversi ritardati, si consiglia che il protocollo LTFU identifichi gli operatori sanitari idonei (ad es operatore sanitario primario) le cui osservazioni sarebbero utilizzate la valutazione del verificarsi di eventi avversi nello studio popolazione. Gli operatori sanitari idonei potrebbero includere medici, medici assistenti e infermieri che non erano altrimenti associati alla sperimentazione clinica. Puoi organizzare di avere tale individui notificati per fornire tempestive segnalazioni di eventi avversi a gli inquirenti. Tuttavia, gli investigatori sono responsabili segnalazione di eventi avversi appropriati allo sponsor. (21 Cfr 312.64(b)).
2. Aumentare la compliance dei soggetti e migliorare la qualità dei dati raccolta, ti suggeriamo di incoraggiare le materie di studio ad esserlo proattivo nella segnalazione di eventi avversi. Strumenti che studiano le materie potrebbe utilizzare per riferire gli eventi all'investigatore includendo i diari dei soggetti di eventi relativi alla salute, opuscoli informativi e laminati, carte formato portafoglio con le informazioni di contatto dell'investigatore.
3. Determinare la causalità di potenziali eventi avversi correlati (ad es come formazione tumorale) associato al tuo prodotto GT, dovresti proporre un programma clinico per le procedure di follow-up. Come un programma esporrebbe gli sforzi che sarebbero necessari tra i soggetti dello studio, operatori sanitari, ricercatori e sponsor dello studio coordinazione. Ciò include la raccolta di campioni di tessuto per analisi di follow-up, ottenere il consenso informato per una biopsia o autopsia (vedi sezione VE di questo documento), comunicando con il soggetto dello studio, e conservando e analizzando i tessuti/campioni secondo il protocollo LTFU. Si possono proporre test specifici per consentire analisi di causalità come analisi del sangue generali, analisi citogenetica e istologica, PCR, tipizzazione HLA o profonda sequenziamento.
Rapporti di sicurezza IND

È necessario seguire i requisiti di segnalazione applicabili delineati in 21 CFR 312.32 per gli eventi avversi associati all'uso della sperimentazione Prodotto. Man mano che le osservazioni LTFU procedono, è necessario informare la FDA e ogni investigatore partecipante di qualsiasi sospetto serio e inatteso reazione avversa (21 CFR 312.32(c)(1)(i)) e risultati di altri studi (21 CFR 312.32(c)(1)(ii)). In ogni rapporto di sicurezza IND (obbligatorio essere

9 Per migliorare il rilevamento di eventi avversi e migliorare il coordinamento della raccolta dei dati per LTFU, qualsiasi le procedure di follow-up che coinvolgono soggetti dello studio che sono bambini e/o altrimenti incapaci di comunicare, dovrebbero includere il rappresentante legalmente autorizzato del soggetto dello studio, ad esempio i tutori, come definito in 21 CFR 50.3.

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forniti agli investigatori e alla FDA), è necessario identificare tutti i rapporti sulla sicurezza precedentemente depositato in merito a un risultato negativo simile, e analizzare il significatività del risultato negativo alla luce dei precedenti rapporti simili (21 CFR 312.32(c)(1)). È necessario indagare prontamente su tutta la sicurezza informazioni ricevute (21 CFR 312.32(d)(1)). Se il rapporto di l'evento avverso al prodotto GT è incerto, ulteriori indagini potrebbe essere necessario. Devi anche rivedere il tuo documento di consenso informato e Investigator Brochure per includere i nuovi eventi avversi che potrebbero verificarsi associate al prodotto o alle procedure dello studio (21 CFR Part 50, 21 CFR 312.55(b)). È necessario informare tutti i ricercatori clinici del nuovo rischio identificato (21 CFR 312.32(c)(1)).

Relazioni annuali all'IND/Informazioni di sintesi

Mentre l'IND è in vigore e le osservazioni LTFU sono in corso, è necessario presentare una relazione annuale (21 CFR 312.33). Si raccomanda che l'annuale report contengono una sezione indipendente con un sottotitolo per Long Term Follow-up (Vedi Appendice 1 di questo documento). In quel rapporto, dovresti presentare le informazioni ottenute durante l'anno precedente clinica e indagini non cliniche, incluso un riepilogo di tutti i rapporti sulla sicurezza IND presentate nell'ultimo anno e una sintesi narrativa o tabellare mostrando le esperienze avverse più frequenti e più gravi per organismo sistema (21 CFR 312.33(b)(1) e (2)). Se vengono segnalate reazioni avverse e determinato a essere correlato al tuo prodotto o alla procedura di consegna, tu dovrebbero fornire analisi causali basate su evidenze cliniche, analisi di laboratorio, molecolare, citogenetica, istologica o HLA o profonda dati di sequenziamento. Si prega di fare riferimento all'Appendice 2 di questo documento per il Modello di rapporto annuale LTFU. Puoi fare riferimento a IND o Sottosezioni del rapporto di aggiornamento sulla sicurezza dello sviluppo (DSUR) (ad es. preclinical e aggiornamenti clinici) per informazioni di supporto. Al posto delle relazioni annuali, puoi presentare una DSUR. In questo caso, è necessario fornire l'LTFU informazioni in una sottosezione con un sottotitolo per Follow-up a lungo termine in il tuo rapporto DSUR (Rif. 30).
Modifiche al Protocollo Clinico

Se i dati clinici suggeriscono che il tuo prodotto GT non è associato a ritardo rischi o non ci sono prove della persistenza del vettore, potresti volerlo prendere in considerazione la revisione del protocollo clinico relativo all'LTFU dei soggetti dello studio. Tuttavia, prima dell'implementazione di questa modifica, ti consigliamo di consultare la FDA e fornire la propria motivazione con supporto clinico e dati di laboratorio (si rimanda alla sezione VC di questo documento per ulteriori indicazioni). È necessario presentare alla FDA un emendamento al protocollo il tuo IND indicando le modifiche rilevanti (21 CFR 312.30(b)(1), (d), e (e)).

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Esami fisici programmati

Raccomandiamo che le osservazioni LTFU includano il fisico programmato esami eseguiti da un operatore sanitario una volta all'anno durante i primi cinque anni (o fino al completamento dell'LTFU se l'LTFU è inferiore a cinque anni), a meno che i rischi valutati associati al prodotto GT non lo indichino dovrebbero essere eseguiti più frequentemente. Ad esempio, se un soggetto esposto a il tuo prodotto GT sviluppa un rapido progressivo, potenzialmente reversibile evento avverso ritardato, e vi è una ragionevole possibilità che l'evento potrebbe essere stato causato dal prodotto, potrebbe essere consigliabile farlo effettuare osservazioni su base semestrale o trimestrale o più frequentemente come clinicamente indicato. Tale valutazione periodica dovrebbe includere una breve storia e un esame mirato progettato per determinare se c'è qualsiasi prova di apparizione di eventi sfavorevoli clinicamente importanti. Dovrebbero essere effettuate adeguate valutazioni di laboratorio, come un profilo ematologico essere inclusi con l'esame fisico periodico. Osservazioni LTFU hanno lo scopo di raccogliere dati sugli eventi avversi ritardati relativi al GT prodotto e non sono destinati a fornire dati di valutazione o trattamento per la malattia sottostante.
Persistenza del prodotto GT

Durante le osservazioni LTFU, ti consigliamo di testare i soggetti dello studio a almeno una volta all'anno per le sequenze vettoriali persistenti fino a quando non diventano non rilevabile. Potrebbero essere necessari test più frequenti come indicato in sezione VG di questo documento. Il saggio dovrebbe essere sufficientemente sensibile per rilevare sequenze vettoriali. Ti consigliamo di provare il probabile popolazione di cellule trasdotte senza essere eccessivamente invasiva (p. es., il sangue periferico è un campione adatto per testare la presenza di ematopoietico cellule staminali, piuttosto che biopsia del midollo osseo). In quei casi in cui la raccolta della popolazione cellulare trasdotta può comportare un invasivo procedura, si consiglia di prendere in considerazione, invece, la misurazione di a surrogato che può indicare la persistenza del vettore (p. es., il livello di transgene prodotto o qualche effetto clinico). Dati che dimostrano la mancanza di rilevabili Il vettore può fornire una motivazione per rivedere il protocollo LTFU come protocollo emendamento al tuo IND. In qualsiasi emendamento del protocollo di questo tipo, includere un valutazione dei rischi associati al prodotto GT e una valutazione di l'impatto della persistenza calante del vettore su tali rischi (21 CFR 312.30(b) e (d)(2)).

E. Consenso informato in studi che comportano osservazioni di follow-up a lungo termine

A ciascun soggetto di un'indagine clinica deve essere fornita una descrizione di ciascuno di essi rischi ragionevolmente prevedibili derivanti dalla partecipazione all'indagine (21 CFR 50.25(a)(2)). Il documento di consenso informato deve descrivere, tra l'altro, le finalità del

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ricerca, la durata prevista della partecipazione del soggetto e le procedure da seguire seguito (21 CFR 50.25(a)(1)). Di conseguenza, il documento di consenso informato deve spiegare lo scopo e la durata delle osservazioni LTFU, gli intervalli di tempo e il luoghi in cui prevedi di richiedere ai soggetti di avere visite di studio programmate o essere contattato con altri mezzi, e dettagli su ciò che tali contatti comporteranno (21 CFR 50,25).

Se del caso, il documento di consenso informato deve essere aggiornato per descriverne uno qualsiasi reazioni avverse che possono essere associate al prodotto della sperimentazione o di altri esseri umani o studi su animali (preclinici) (21 CFR 50.25(b)(5)). Se lo sponsor intende conservare il sangue o campioni di tessuto per test futuri, il documento di consenso informato deve comunicarlo informazioni (21 CFR 50.25(a)(1)). Il consenso informato dovrebbe anche comunicare che un può essere richiesta l'autopsia per testare la persistenza del vettore, l'espressione del transgene e simili reazioni avverse a livello molecolare, cellulare o tissutale se ci sono decessi durante il Osservazione LTFU. Gli sponsor devono garantire che gli investigatori presentino il consenso informato documenti per la revisione e l'approvazione dell'Institutional Review Board (21 CFR 312.53(c)(1)(vi)( d )).

Forniamo ulteriori raccomandazioni sul consenso informato per i vettori retrovirali in sezione VF3 del presente documento.

F. Considerazioni speciali sull'integrazione dei vettori

Le raccomandazioni in questa sezione si applicano esclusivamente ai soggetti in studi clinici che ricevuto prodotti GT che integrano vettori, come elementi trasposoni, gammaretrovirali, lentivirali, altri vettori retrovirali Il prodotti GT che sono cellule modificate ex vivo integrando vettori o vettori basati su trasposoni. Vedere la sezione VI. per posta considerazioni di licenza. A causa del rischio di sviluppare leucemie e precancerose condizioni (espansione cellulare clonale) dovute all'integrazione di vettori gammaretrovirali e vettori lentivirali (come descritto nelle sezioni III.B e III.C di questo documento), lo siamo anche fornendo raccomandazioni aggiuntive (come elencate di seguito) per la raccolta di dati negli studi in cui i soggetti sono esposti a vettori di integrazione.

1. Raccolta dati

Si consiglia di eseguire analisi per valutare il pattern del vettore siti di integrazione in cellule surrogate rilevanti (p. es., determinare se il persistano i cloni dominanti, valutare quale sia il contributo relativo del clone(i) dominante(i) e se l'escrescenza clonale osservata si traduce in eventuali tumori maligni (ematologici). Consideriamo una valutazione del modello di integrazione del vettore per essere rilevante nei soggetti in terapia genica clinica prove che coinvolgono l'integrazione di vettori quando: (1) le cellule bersaglio sono note hanno un'elevata capacità replicativa e una lunga sopravvivenza, e (2) un adatto surrogato è accessibile per il test. Ad esempio, le cellule staminali ematopoietiche hanno un'elevata capacità replicativa e una lunga sopravvivenza; sangue periferico potrebbe servire come surrogato per testare la persistenza del vettore se staminali ematopoietiche

Contiene raccomandazioni non vincolanti

le cellule sono il bersaglio della tua terapia genica. In quei casi in cui periferica il sangue è il surrogato, analisi su sottoinsiemi purificati di cellule ematopoietiche (p. es., linfociti vs. granulociti) possono essere eseguiti, se ritenuto opportuno adeguato allo studio. Come esempio alternativo, se l'integrating il vettore è utilizzato per la trasduzione in vivo degli epatociti epatici, non è possibile necessità di eseguire questa analisi, dal momento che epatociti terminalmente differenziati sono celle non in divisione in circostanze normali e non c'è surrogato ragionevole che consenta test non invasivi del vettore persistenza. Si prega di fare riferimento alle seguenti raccomandazioni per lo sviluppo metodi e piani per eseguire queste analisi.

La scelta del metodo per valutare il modello di integrazione vettoriale i siti dovrebbero essere basati su dati con appropriati positivi e controlli negativi (ossia, cellule bersaglio con numero e siti noti di copie vettoriali integrate rispetto alle cellule bersaglio senza vettore integrati). Gli studi dovrebbero essere eseguiti per fornire informazioni sulla sensibilità, la specificità e la riproducibilità del test.
Si consiglia di eseguire un'analisi per valutare il pattern di siti di integrazione del vettore se almeno l'1% di cellule nel surrogato campione sono positivi per le sequenze vettoriali mediante PCR. Come un in alternativa, puoi basare la decisione sull'analisi della clonalità di siti di integrazione vettoriale su una valutazione della sensibilità del sistema di analisi utilizzato per rilevare la clonalità.
Si consiglia di testare le sequenze vettoriali mediante PCR in soggetti campioni surrogati ottenuti a intervalli non superiori a sei mesi per i primi cinque anni e poi non superiore ad un anno per i prossimi dieci anni, o fino al momento in cui nessuna sequenza vettoriale sono rilevabili nel campione surrogato.
Si consiglia di eseguire un'analisi per determinare il sito di integrazione vettoriale se l'analisi delle cellule surrogate di un soggetto suggerisce un clone predominante (ad esempio, pattern oligoclonale del vettore inserzioni) o monoclonalità. Inoltre, se rilevi a sito di integrazione predominante, test di persistenza mediante l'esecuzione un'altra analisi per la clonalità non più di tre mesi dopo.
Quando la sequenza nucleotidica adiacente al sito del vettore l'integrazione è stata determinata, si consiglia di confrontare la sequenza del sito di integrazione identificata con un essere umano noto sequenze nel database del genoma umano e in altri database che documento oncogeni per determinare se l'identificato le sequenze sono note per essere associate a qualsiasi cancro umano.
Mentre riconosciamo quell'oligoclonalità o addirittura la monoclonalità di per sé non risulterà a priori in una malignità (Rif. 15, 31-33), noi riconoscere anche che questi cambiamenti aumentano il rischio di un tumore maligno, e pertanto, si consiglia di istituire un piano di monitoraggio il soggetto da vicino per segni di malignità se uno qualsiasi dei seguenti le condizioni riguardano:

Contiene raccomandazioni non vincolanti

Monoclonalità persistente;
Espansione clonale (p. es., la percentuale di cellule positive per a

è dimostrato che un particolare sito di integrazione vettoriale aumenta

punti temporali multipli); o
Evidenza dell'integrazione del vettore vicino o all'interno di un luogo

nota per avere attività oncogena.

g. Per eseguire lo screening di entità patologiche specifiche, si consiglia di utilizzare

metodi consolidati e/o chiedere consiglio ai medici con competenza in screening per i rischi sanitari a cui, secondo alle tue prove, i tuoi soggetti potrebbero essere esposti.

Per i prodotti GT basati su vettori retrovirali (ad esempio, gammaretrovirali e lentivirali), aggiuntivi monitoraggio di follow-up per la presenza di retrovirus competenti per la replicazione (RCR). necessario. Per i dettagli sulla durata del monitoraggio di follow-up per RCR e metodi, fare riferimento al documento “Testing of Retroviral-Based Human Gene Prodotto terapeutico per retrovirus competente per la replicazione durante la fabbricazione del prodotto e Follow-up del paziente; Progetto di orientamento per l'industria" del luglio 2018.

Si consiglia di monitorare i prodotti GT con elementi trasposoni in modo simile come vettori gammaretrovirali o lentivirali. Questa raccomandazione si basa sul potenziale rischio per la sicurezza della mutagenesi inserzionale dovuta all'integrazione casuale diretta da il trasposone, e per il potenziale di rimobilizzazione di un trasposone (secondario evento di trasposizione-inserimento) come risultato della continua presenza della trasposasi enzima nelle cellule bersaglio. Tuttavia, se il tuo prodotto GT contiene elementi trasposoni, puoi farlo proporre osservazioni LTFU più brevi fornendo dati/informazioni di supporto adeguati relativi al tuo prodotto.

Segnalazione dei dati

Se non si osservano prove di oligoclonalità o monoclonalità, noi consiglia di riportare un riepilogo di tutte le analisi per il modello di siti di integrazione vettoriale in forma narrativa o tabellare nella relazione annuale a il tuo IND (21 CFR 312.33(b)(5)). Tuttavia, se evidenza di oligoclonalità o viene osservata la monoclonalità, è necessario fornire queste informazioni essenziali in un emendamento informativo all'IND (21 CFR 312.31(a)). Noi consigliamo di inviare questo emendamento entro 30 giorni dal ricevimento il resoconto di tale osservazione.
Consenso informato in studi che coinvolgono vettori retrovirali

Si veda la sezione VE per considerazioni generali sull'osservazione di LTFU consenso informato. In conformità con 21 CFR 50.25(a)(2), per tutte le cliniche studi in cui i soggetti sono esposti a vettori retrovirali, l'informato i documenti di consenso devono includere un'informativa aggiornata, completa e accurata dello sviluppo di leucemie negli studi clinici in cui tale avverso

Contiene raccomandazioni non vincolanti

gli eventi sono stati segnalati. Inoltre, le informazioni che vengono fornite al soggetto o il suo rappresentante deve essere in un linguaggio comprensibile al soggetto o rappresentante (21 CFR 50.20). Forniamo il seguente elenco come informazioni e lingua che raccomandiamo di includere nell'informato documento di consenso, ove applicabile, nella sezione di descrizione dei rischi associato all'agente dello studio:

Descrizione dell'agente di studio - Lo studio prevede la donazione di una persona alcune cellule che sono state modificate da un vettore retrovirale. UN vettore retrovirale è un virus che può inserire materiale genetico nelle cellule.
Meccanismo d'azione dei vettori retrovirali - Quando retrovirale i vettori entrano in una normale cellula del corpo, l'acido desossiribonucleico (DNA) del vettore si inserisce nel normale DNA di quella cellula. Questo processo è chiamato integrazione del DNA.
Effetto dell'integrazione del DNA - Ci si aspetta che la maggior parte dell'integrazione del DNA lo faccia non causare alcun danno alla cellula o al paziente. Tuttavia, c'è un possibilità che l'integrazione del DNA possa provocare un'attività anormale di altri geni. Nella maggior parte dei casi, questo effetto non avrà salute conseguenze. Tuttavia, in alcuni casi, l'attività anomala di a gene può causare danni imprevedibili come lo sviluppo di cancro.
Discussione su eventi avversi ritardati, tumori maligni simil-leucemici, che si verificano negli studi sull'uomo - È importante che tu lo sappia alcuni tumori che si sono verificati in un altro studio di ricerca sulla terapia genica. Sono stati condotti studi clinici in Francia e nel Regno Unito per trattare una malattia chiamata combinazione grave legata all'X Immunodeficienza (SCID). Anni dopo aver ricevuto le cellule che erano modificato da un vettore retrovirale, un numero significativo di i bambini in questo piccolo studio hanno sviluppato un tumore maligno simile alla leucemia malattia (cancro). Un bambino è morto di cancro. Un gruppo di esperti in questo campo hanno studiato i risultati dei test eseguiti su le cellule del sangue di questi bambini. Hanno concluso che il cancro lo era causata dal DNA vettore retrovirale. Tuttavia, la maggior parte dei bambini con SCID legata all'X che hanno ricevuto terapia genica sperimentale non sono stati trovati per avere il cancro in questo momento. Anche se loro sembrano sani, non sappiamo ancora se lo faranno anche loro sviluppare il cancro.
Rischio di malignità per questo studio - Non sappiamo se il vettore retrovirale utilizzato in questo protocollo potrebbe causare il cancro. Tuttavia, dovresti essere consapevole che il DNA contenuto in i vettori retrovirali si integreranno nel tuo DNA e in quello sottostante alcune circostanze; questo è noto per causare mesi di cancro ad anni dopo.

Contiene raccomandazioni non vincolanti
G. Considerazioni speciali riguardanti il prodotto che coinvolge l'editing del genoma

Mentre i principi generali per le osservazioni LTFU dei prodotti GT si applicano anche a LTFU osservazioni dei prodotti di modifica del genoma, si consiglia di considerare quanto segue:

Proporre un piano specifico per monitorare gli eventi avversi ritardati in base al attività fuori bersaglio rilevate negli studi preclinici (p. es., in vivo, in vitro e analisi in silico come INDEL, (inserimento e delezione di basi in a genoma). Ad esempio, se l'attività fuori bersaglio coinvolge un tumore gene di soppressione nelle cellule del fegato, è possibile proporre un piano di monitoraggio per valutazione dell'insorgenza di cancro al fegato come parte dell'osservazione LTFU.
Proporre un piano di monitoraggio degli eventi avversi dallo specifico sistema di organi che l'editing del genoma prende di mira, che può includere storia e esame fisico, test di laboratorio generali e specifici e diagnostica per immagini studi.
Se il monitoraggio diretto del tessuto bersaglio non è etico o fattibile, ad esempio, il tessuto cerebrale, si può proporre un piano alternativo per il monitoraggio del gli effetti del prodotto.
Quantificare la relazione tra le attività off-target e on-target, e utilizzare il livello misurato di attività in linea con l'obiettivo per prevedere il livello di off- attività target e, se del caso, stabilire un piano di follow-up;
Se il prodotto per la modifica del genoma viene fornito tramite amministrazione sistemica, il monitoraggio della sicurezza clinica può essere diretto non solo ad attività fuori bersaglio di l'organo o il tessuto bersaglio, ma anche ad altri effetti fuori bersaglio che possono verificarsi in altri tessuti e organi. Di conseguenza, considera l'inclusione appropriata test di monitoraggio con una motivazione per il monitoraggio proposto nel tuo Protocollo LTFU.

VI. CONSIDERAZIONI GENERALI PER IL MONITORAGGIO POST-MARKETING PIANI PER PRODOTTI DI TERAPIA GENICA

Il numero di soggetti che ricevono i prodotti GT è generalmente limitato durante le indagini cliniche. Inoltre, l'LTFU raccomandato (ad es. periodo di 15 anni) spesso non scade per tutti i soggetti che hanno ricevuto un prodotto GT sperimentale nel programma di pre-marketing prima che il prodotto lo sia concesso in licenza. Considerando ciò, i dati sulla sicurezza generati durante gli studi clinici potrebbero non catturare tutti possibili eventi avversi ritardati. Pertanto, le continue osservazioni LTFU sono spesso essenziali anche dopo la licenza di un prodotto. Di conseguenza, lo consigliamo al momento del tuo BLA presentazione si invia un Piano di Farmacovigilanza (PVP) come descritto nella Guida della FDA per Industria; Pianificazione della Farmacovigilanza E2E (Rif. 34). Da segnalare l'LTFU in corso o in programma studio (sotto un IND) potrebbe essere un componente del PVP (post-licenza). I contenuti di PVP per un particolare prodotto GT dipenderà dal suo profilo di sicurezza e sarà basato su dati che

Contiene raccomandazioni non vincolanti

include il database sulla sicurezza clinica pre-autorizzazione, la letteratura pubblicata e la classe di prodotto nota effetti, tra le altre considerazioni.

La sorveglianza di routine per i prodotti biologici autorizzati include la segnalazione di eventi avversi (AE) in in conformità con 21 CFR 600.80 (segnalazione di eventi avversi accelerati e non accelerati nonché rapporti periodici di sicurezza). Presentazione di segnalazioni per gravi, in pericolo di vita e imprevisti gli eventi avversi possono anche essere richiesti in modo accelerato oltre la normale segnalazione richiesta.

Potrebbero essere necessari ulteriori elementi di farmacovigilanza, come quelli descritti nella FDA Buone Pratiche di Farmacovigilanza e Valutazione Farmacoepidemiologica; Guida per Industria del marzo 2005 (Rif. 35), per LTFU di pazienti trattati con prodotti GT. Per Ad esempio, potremmo consigliarti di istituire un registro o di utilizzare un registro pazienti esistente per acquisire e tracciare sistematicamente i dati dei pazienti trattati con raccolta di campioni sollecitata (se applicabile) e follow-up degli eventi avversi fino alla risoluzione o alla stabilizzazione per raccogliere ulteriori dati pertinenti. Potrebbe essere opportuno istituire un sistema di registrazione per acquisire in modo specifico gli effetti negativi dati sugli eventi da pazienti trattati che ricevono un prodotto GT. Questo sistema di registro può far parte di il piano PVP e rivisto al momento della licenza.

Per eventuali studi post-marketing o studi clinici proposti o richiesti, ti consigliamo di farlo includi nella tua presentazione BLA il protocollo di studio, il piano di analisi statistica e una proiezione calendario dei traguardi di studio previsti. Il tuo protocollo di studio dovrebbe includere effetti avversi specifici eventi di interesse che si intende valutare e la durata dell'osservazione per tutti i pazienti iscritti al tuo studio post-marketing. Devono essere inviati i dati LTFU raccolti dopo il rilascio della licenza nella relazione annuale BLA (vedi Appendice 1 del presente documento).

Durante la nostra revisione del tuo BLA, valuteremo anche se una valutazione e una mitigazione del rischio La strategia (REMS) è necessaria per garantire che i vantaggi del tuo prodotto superino i suoi rischi. Se ritieni che le misure di mitigazione del rischio siano necessarie per l'uso sicuro del tuo prodotto, tu può inviare volontariamente il REMS proposto come descritto in Formato e contenuto di un REMS Documento; Progetto di orientamento per l'industria; Sicurezza dei farmaci datato ottobre 2017 (Rif. 36).

Se al momento dell'approvazione del BLA la FDA determina che è necessario avviare osservazioni LTFU, dovresti inviare il protocollo dello studio al tuo IND esistente, con una lettera di riferimento incrociato al Presentazione BLA che spiega che il protocollo è stato presentato all'IND.

VII. FOLLOW-UP A LUNGO TERMINE IN CIRCOSTANZE SPECIALI

Uno sponsor può cessare di operare o può decidere di disattivare, trasferire o ritirare un IND prima completamento delle osservazioni LTFU per tutti i soggetti esposti al prodotto GT ai sensi della sua IND. In tali circostanze, prima di disattivare, trasferire o ritirare un IND o cessarlo per operare, raccomandiamo che uno sponsor si consulti con OTAT sui piani per il completamento di Osservazione LTFU.

Contiene raccomandazioni non vincolanti

VIII. DEFINIZIONI

Le seguenti definizioni si applicano a questa guida:

Endonucleasi sito-specifiche ingegnerizzate: enzimi in grado di scindere con precisione (taglio) DNA basato sul riconoscimento specifico della sequenza del DNA in corrispondenza o in prossimità del sito del DNA scollatura.

Modifica del genoma: un processo mediante il quale le sequenze di DNA vengono aggiunte, eliminate o sostituite a posizione specificata nel genoma utilizzando nucleasi-dipendente sito-specifico o nucleasi- tecnologie indipendenti.

Trasferimento genico: trasferimento di materiale genetico in una cellula.
Terapia genica umana: la terapia genica umana cerca di modificare o manipolare l'espressione di a

gene o per alterare le proprietà biologiche delle cellule viventi per uso terapeutico.

Prodotto di terapia genica umana: la FDA considera generalmente i prodotti di terapia genica umana includono tutti i prodotti che mediano i loro effetti mediante la trascrizione o la traduzione del patrimonio genetico trasferito materiale o alterando in modo specifico le sequenze genetiche dell'ospite (umano). Alcuni esempi di gene i prodotti terapeutici includono acidi nucleici (p. es., plasmidi, acido ribonucleico trascritto in vitro (RNA)), microrganismi geneticamente modificati (p. es., virus, batteri, funghi), sito ingegnerizzato nucleasi specifiche utilizzate per l'editing del genoma umano, 10 e umani geneticamente modificati ex vivo cellule. I prodotti di terapia genica soddisfano la definizione di "prodotto biologico" nella sezione 351(i) del Public Health Service (PHS) Act (42 USC 262(i)) quando tali prodotti sono applicabili al prevenzione, trattamento o cura di una malattia o condizione degli esseri umani. 11

Integrazione (del DNA): il processo mediante il quale vengono incorporate sequenze di DNA esogeno in un genoma.

Latenza (di un'infezione virale): periodo di tempo durante il quale un virus è presente nell'ospite senza produrre sintomi clinici evidenti.

Persistenza: per quanto riguarda il materiale genetico trasferito o alterato, la continua presenza di sequenze genetiche trasferite o modificate nell'ospite dopo l'esposizione acuta a una terapia genica agente, sia dovuto all'integrazione della sequenza genetica nel genoma dell'ospite, delezione, inserimento, o altrimenti modificato in seguito all'editing del genoma, o all'infezione latente con il virus vettore recante la sequenza genetica.

Riattivazione (di un'infezione virale): la ricomparsa di un virus sintomatico o asintomatico infezione dopo un periodo di latenza.

10 Modifica del genoma umano: scienza, etica e governance. La stampa delle accademie nazionali; 2017.

https://www.nap.edu/read/24623/chapter/1#xvii.

11 Cfr. avviso del registro federale: applicazione delle attuali autorità statutarie alla terapia con cellule somatiche umane Prodotti e prodotti per la terapia genica (58 FR 53248, 14 ottobre 1993), https://www.fda.gov/media/76647/download .

Contiene raccomandazioni non vincolanti Transgene: Un gene esogeno che viene introdotto in una cellula ospite.

Sequenze vettoriali: si riferisce a sequenze specifiche di nucleotidi, DNA o RNA, che hanno stato introdotto in un prodotto di terapia genica e include la spina dorsale del vettore, il/i transgene/i e elementi normativi.

Vettore: un veicolo costituito da, o derivato da, materiale biologico progettato per la consegna materiale genetico. Gli esempi includono plasmidi, virus e batteri che sono stati modificati in trasferire materiale genetico.

Contiene raccomandazioni non vincolanti

IX. RIFERIMENTI

Linee guida per l'industria: studi clinici sulla terapia genica - Osservazione di soggetti ritardati Eventi avversi, novembre 2006. https://www.fda.gov/media/72225/download
Modifica del genoma umano: scienza, etica e governance , National Academy Press, Washington DC, 2017.
Donahue, RE, et al., Il virus helper ha indotto il linfoma a cellule T nei primati non umani dopo trasferimento genico mediato da retrovirus, Journal of Experimental Medicine, 1992;176:1125- 1135.
Hacein-Bey-Abina, S, et al., Correzione sostenuta della combinazione grave legata all'X immunodeficienza mediante terapia genica ex vivo, N. Engl. J Med, 2002; 346:1185-1193.
Comitato consultivo sui modificatori della risposta biologica (BRMAC), Verbale della riunione, Dipartimento della salute e dei servizi umani, Food and Drug Administration, CBER, 10 ottobre 2002.
Comitato consultivo sui modificatori della risposta biologica, Verbale riunione Dipartimento di Salute e servizi umani (BRMAC), Food and Drug Administration, CBER, 17 novembre 2000; 6 aprile 2001; e 24 ottobre 2001.
Nyberg, K, et al., Workshop sul follow-up a lungo termine dei partecipanti al gene umano ricerca di trasferimento, Molecular Therapy, 2004; 6:976-980.
Cornetta, K, et al., Screening di prodotti cellulari clinici per la replicazione competente Retrovirus: l'esperienza del biorepository di vettori genetici nazionali, Mol. Là. Metodi Clino. Sviluppo, 2008; 10:371-378.
Marcucci, KT, et al., Analisi di sicurezza retroviale e lentivirale della cellula T geneticamente modificata Prodotti e Infusi Pazienti HIV e Oncologici, Mol. Ter., 2018; 26(1):269-279.
Hacein-Bey-Abina, S, et al., Proliferazione di cellule T clonali associata a LMO2 in due pazienti dopo terapia genica per SCID-X1, Science, 2003; 302:415-419.
Hacein-Bey-Abina, S, et al., Oncogenesi inserzionale in 4 pazienti dopo retrovirus- terapia genica mediata di SCID-X1, J. Clin Invest, 2008; 118:3132-3142.
Braun, et al., Terapia genica per la sindrome di Wiskott-Aldrich: efficacia a lungo termine e Genotossicità, Science Translational Medicine, 2014; 6:227.
Cavazzana-Calvo, et al., Terapia genica dell'immunodeficienza combinata grave umana (SCID)-X1 malattia, Scienza, 2000; 288:669.
Howe, et al., Mutagenesi inserzionale combinata con cause di mutazioni somatiche acquisite leucemogenesi in seguito a terapia genica di pazienti con SCID-X1, J Clin Invest, 2008; 118:143-150.
Cavazzana-Calvo, et al., Indipendenza dalla trasfusione e attivazione di HMGA2 dopo il gene terapia della β- talassemia umana, Nature, 2010; 467:318-322.
Cavazzana-Calvo, et al., Trapianto di cellule staminali emopoietiche per pazienti con SCID: a che punto siamo?, British Journal of Haematology, 2013; 160:146-152.
Niedere, HA e CRM Bangham, Sito di integrazione ed espansione clonale nella cronica umana infezione retrovirale e terapia genica, Virus, 2014; 6:4140-4164.

Contiene raccomandazioni non vincolanti

Sakuma, T, et al., Vettori lentivirali: da base a traslazionale Biochem J, 2012; 443:603- 618.
Maetzig, T, et al., Vettori gammaretrovirali: biologia, tecnologia e applicazione, Virus, 2011; 3:677-713.
Aronovich, E, et al., Il sistema di trasposoni della bella addormentata: un vettore non virale per il gene terapia, Hum Mol Genet, 2011; 20:R14-R20.
Guida per l'industria: valutazione preclinica di cellule sperimentali e geni Prodotti terapeutici, novembre 2013. https://www.fda.gov/media/87564/download
Bauer, S, Approccio FDA attuale per studi preclinici di biodistribuzione vettoriale, Riunione del comitato consultivo del DNA ricombinante, 12 marzo 1999.
Shayakhmetov, DM, et al., Un adenovirus/adenovirus ibrido ad alta capacità, modificato con capside vettore virale associato per la trasduzione stabile delle cellule ematopoietiche umane, Journal of Virologia, 2002; 76(3):1135-1143.
Goncalves, MA, et al., Trasduzione stabile di DNA di grandi dimensioni mediante adeno- vettori ibridi virus/adenovirus associati, Virology, 2004; 321(2):287-296.
Picard-Maureau, M, et al., Virus schiumoso: vettori ibridi di adenovirus, Terapia genica, 2004; 11(8):722-728.
Yant, SR, et al., La trasposizione da un vettore adeno-trasposone senza viscere si stabilizza espressione del transgene in vivo, Nature Biotechnology, 2002; 20(10):999-1005.
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Guida per l'industria: considerazioni per la progettazione di studi clinici in fase iniziale di Prodotti cellulari e di terapia genica, agosto 2015. https://www.fda.gov/media/106369/download
E6 (R2) Buona pratica clinica: Addendum integrato all'ICH E6 (R1): Guida per Industria, marzo 2018. https://www.fda.gov/media/93884/download
Rapporto di aggiornamento sulla sicurezza dello sviluppo E2F; Guida per l'industria, agosto 2011.

https://www.fda.gov/media/71255/download
Ott, MG, et al., Correzione della malattia granulomatosa cronica legata all'X mediante terapia genica, potenziato dall'attivazione inserzionale di MDS1-EVI1, PRDM16 o SETBP1, Nature Medicina, 2006; 12(4):401-409.
Fraietta, JA, et al., L'interruzione di TET2 promuove l'efficacia terapeutica di CD19- cellule T mirate, Nature, 2018; 558(7709):307-312.
Schmidt, M, et al., Analisi della clonalità dopo trasferimento genico mediato da retrovirus a CD34+ cellule del sangue del cordone ombelicale di neonati SCID con deficienza di ADA, Nature Medicine, 2003; 9(4):463-468.
Pianificazione della Farmacovigilanza E2E; Orientamenti per l'industria, aprile 2005. https://www.fda.gov/media/71238/download

Contiene raccomandazioni non vincolanti

Guida per l'industria: buone pratiche di farmacovigilanza e farmacoepidemiologia Valutazione, marzo 2005. https://www.fda.gov/media/71546/download
Formato e Contenuto di un Documento REMS; Bozza di linee guida per l'industria, ottobre 2017.*

https://www.fda.gov/media/77846/download

* Una volta finalizzata, questa guida rappresenterà il pensiero attuale della FDA su questo argomento.

Contiene raccomandazioni non vincolanti

APPENDICI

APPENDICE 1: INFORMAZIONI PER IL FOLLOW-UP A LUNGO TERMINE (LTFU) RAPPORTO ANNUALE DI OSSERVAZIONE

Categoria

Titolo del protocollo

Dati LTFU richiesti

“Osservazione annuale di follow-up a lungo termine Rapporto"

Fondamento logico

Il posizionamento di questo titolo lo farà facilitare la ricerca da parte della FDA Dati LTFU nel nostro database

Stato del protocollo LTFU	Durata totale (anni) Data di inizio Numero totale di soggetti iscritti Soggetti che hanno completato l'osservazione LTFU Restanti soggetti in osservazione LTFU	Questo servirà come breve riepilogo.
Informazioni sul prodotto	Persistenza del vettore Analisi di clonalità RCR Analisi on e off target per i prodotti che coinvolgono modifica del genoma	Questo è il fulcro del prodotto valutazione della sicurezza nell'LTFU protocollo e fornisce importanti informazioni per il monitoraggio, e per la determinazione della lunghezza di l'osservazione LTFU.

Preclinico Informazione

Nuovi dati preclinici
Risultati rilevanti dalla letteratura

Questo fornisce dati e segnali a guidare la direzione di LTFU osservazione.

Informazioni cliniche	Qualsiasi evento avverso ritardato correlato con breve narrativo Oncologico, neurologico, ematologico, auto- immunitario o altro disturbo Analisi causali basate su evidenze cliniche, di laboratorio, molecolare, citogenetico, istologico, Analisi HLA, dati di sequenziamento profondo Eventi avversi gravi Evidenza della persistenza del prodotto/terapeutico proteine/sequenze e durata della clinica effetti	Questo è il fulcro del prodotto valutazione della sicurezza in LTFU osservazione e funge da a guida per i tipi di AE, organo sistemi e metodologia per attributo AE/Serious Avverse Evento (SAE) al prodotto GT. La durata dell'effetto clinico permette anche di valutare efficacia del prodotto nell'LTFU rapporto di osservazione, ma inclusione di tali dati è presso lo sponsor riservatezza.
Revisione dell'LTFU protocollo	Razionale per modificare l'osservazione LTFU Accordo della FDA al protocollo LTFU rivisto: sinossi di riunione(i) discussione/comunicazione e-mail Discussione e data di interruzione	Ciò fornirà un'opportunità per la revisione del contenuto e lunghezza dell'osservazione LTFU sulla base dei dati raccolti nel studi o altro rilevante informazione.

Categoria Titolo del protocollo

Protocollo LTFU stato

Prodotto informazione

RAPPORTO ANNUALE DI OSSERVAZIONE

Contiene raccomandazioni non vincolanti

APPENDICE 2: MODELLO DI CAMPIONE: FOLLOW-UP A LUNGO TERMINE (LTFU)

Elenco dei dati LTFU

“Seguito a lungo termine Rapporto annuale di osservazione”

Durata totale (anni):

Data di inizio:
Numero totale di soggetti iscritti:
Soggetti che hanno completato Osservazione LTFU: Soggetti rimanenti su LTFU osservazione:

Analisi di clonalità: RCR

Rapporto annuale

[nome prodotto]: LTFU2017 relazione annuale per il protocollo [#]

15 anni

30 ottobre 2009 30

20 (2 decessi, 5 persi al follow-up, 3 abbandoni)

Nessun clone superiore all'1% per più di 1 periodo di prova
N.D 2 , richiesta di interrompere RCR test

Persistenza del vettore:

PCR 1 del transgene [nome]. positivi in 17 soggetti su 20 ancora in studio a 5 anni e 3 soggetti a 7 anni

Analisi on e off-target per prodotti che coinvolgono il genoma la modifica	QUELLO 3
Nuovi dati preclinici	Rapporto finale di studio per grandi studio sulla tossicità riproduttiva in ratti SD normali (rapporto di studio [#]). Pubblicato in [rivista citazione]. Nessun ulteriore studio in corso a questa volta.

Preclinico informazione

Clinico informazione

Risultati rilevanti dal letteratura

Analisi causali basate su evidenze cliniche,

Nessuna nuova letteratura sulla malattia [x]. in questo momento.

QUELLO

Eventuali avversi ritardati correlati evento con breve narrazione	Un caso di eruzione cutanea che si è risolto con steroidi. Nessun altro sintomi. PCR di biopsia rash era negativo per il vettore.
Oncologico, neurologico, ematologico, autoimmune o altro disturbo	Tumore secondario all'orecchio sinistro, negativo per le sequenze vettoriali di PCR. Non correlato, melanoma.

Revisione dell'LTFU Protocollo

1 reazione a catena della polimerasi 2 nessuno rilevato (ND)
3 non applicabile (NA)

Contiene raccomandazioni non vincolanti

laboratorio, molecolare, citogenetico, istologico, HLA analisi, dati di sequenziamento profondo

Eventi avversi gravi

Prove per la persistenza del prodotto/terapeutico proteine/sequenze e durata degli effetti clinici

Razionale per modificare LTFU osservazione

2 decessi dovuti a sepsi, correlati a malattia di base.
Nessun altro SAE inaspettato segnalato

20 soggetti sono ancora in studio con il vettore persiste in BM e PBMC campioni e beneficio clinico osservato. Tutti e venti i soggetti hanno ricostituito immuni sistema, con qualche afasia delle cellule b e basso numero di piastrine su tre soggetti, invece no trasfusioni necessarie fino ad oggi.

Tutti i test RCR risultano negativi (n=150 campioni). Rischio valutazione determinata molto bassa rischio di sviluppo di RCR in soggetti in questo momento.

Accordo FDA su LTFU rivisto protocollo: sinossi della(e) riunione(i) discussione/comunicazione e-mail

Discussa la revisione dell'LTFU durante la riunione pre-BLA [data]. I test RCR non lo faranno più eseguito per il protocollo LTFU [#]

Discussione e data di interruzione

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