Trombocitopenia trombotica immunitaria indotta da vaccino SARS-CoV-2

 

Trombocitopenia trombotica immunitaria indotta da vaccino SARS-CoV-2 

• Douglas B. Cines, medico, 
• e James B. Bussel, MD 

a pandemia di coronavirus del 2019 (Covid-19) causata dalla sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ha stimolato lo sviluppo di vaccini altamente efficaci che sono stati prodotti con una velocità senza precedenti con l'uso di diverse tecnologie. Negli studi iniziali, che hanno coinvolto decine di migliaia di adulti, non sono stati riportati importanti avvisi di sicurezza, a parte rari casi di anafilassi, e il rischio di gravi effetti avversi è rimasto notevolmente basso dopo la vaccinazione di oltre 400 milioni di persone in tutto il mondo fino ad oggi. ¹ Non sorprende, tuttavia, che siano emerse nuove segnalazioni di eventi avversi poiché molte altre persone vengono vaccinate e il follow-up è esteso. Ad esempio, sono stati segnalati casi di trombocitopenia immunitaria e sanguinamento senza trombosi che sono stati indotti o rivelati dopo l'esposizione ai vaccini a base di RNA messaggero (mRNA) prodotti da Moderna (mRNA-1273) e Pfizer-BioNTech (BNT162b2). ² 

Il Journal ha ora evidenziato tre descrizioni indipendenti di 39 persone con una sindrome appena descritta caratterizzata da trombosi e trombocitopenia che si è sviluppata da 5 a 24 giorni dopo la vaccinazione iniziale con ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca), un vettore adenovirale ricombinante di scimpanzé che codifica per la proteina spike della SARS -CoV-2. ^3-5 Queste persone erano sane o in condizioni clinicamente stabili e pochissime erano note per avere avuto precedenti trombosi o una condizione protrombotica preesistente. La maggior parte dei pazienti inclusi in queste segnalazioni erano donne di età inferiore ai 50 anni, alcune delle quali stavano ricevendo una terapia sostitutiva con estrogeni o contraccettivi orali. Una percentuale notevolmente alta dei pazienti presentava trombosi in siti insoliti, in particolare trombosi del seno venoso cerebrale o trombosi nelle vene portale, splancniche o epatiche. Altri pazienti presentavano trombi venosi profondi, emboli polmonari o trombosi arteriose acute. La conta piastrinica mediana alla diagnosi era di circa 20.000-30.000 per millimetro cubo (intervallo, circa 10.000-110.000), ma non è noto il tasso di diminuzione della conta piastrinica che ha preceduto la trombosi. Alti livelli di D- dimeri e bassi livelli di fibrinogeno erano comuni e suggeriscono l'attivazione sistemica della coagulazione. Circa il 40% dei pazienti è morto, alcuni per danno cerebrale ischemico, emorragia sovrapposta o entrambe le condizioni, spesso dopo l'anticoagulazione. 

Questa costellazione di trombosi e trombocitopenia ha portato a considerare come diagnosi la trombocitopenia indotta da eparina. Tuttavia, nessuno dei pazienti aveva conosciuto l'esposizione all'eparina prima dell'inizio della malattia. Sebbene la patogenesi di questa sindrome della trombocitopenia immune trombotica indotta dal vaccino (VITT) non sia ancora chiara, alcuni risultati erano coerenti nei tre studi. In quasi tutti i pazienti, sono stati identificati livelli elevati di anticorpi contro il fattore piastrinico 4 (PF4)-complessi di polianione mediante test di immunoassorbimento enzimatico (ELISA), nonché mediante saggi basati sull'attivazione piastrinica, che, quando testati, sono stati potenziati dall'aggiunta di PF4. In contrasto con la trombocitopenia indotta da eparina, tuttavia, il legame dell'anticorpo al PF4 si è verificato in assenza di eparina. Questo modello sierologico rispecchia i risultati nei pazienti con trombocitopenia indotta da eparina "atipica" o "autoimmune", nei quali si sviluppano trombi in assenza di una precedente esposizione nota all'eparina, ⁶ ma la distribuzione dei trombi in pazienti con tale condizione differisce chiaramente da quella in pazienti con VITT. Sulla base di questi rapporti, la diagnosi di VITT dovrebbe essere confermata con un ELISA PF4 approvato. Non è possibile fare affidamento sui test rapidi che vengono spesso utilizzati per rilevare la trombocitopenia indotta da eparina a meno che non siano stati convalidati per effettuare o escludere una diagnosi di VITT, date le potenziali differenze nel target antigenico o nella sensibilità. ⁵ 

Le limitate informazioni disponibili relative alla gestione suggeriscono che le immunoglobuline per via endovenosa e i glucocorticoidi ad alte dosi possono migliorare la conta piastrinica in pochi giorni, il che può limitare il rischio di trasformazione emorragica, specialmente quando viene istituita l'anticoagulazione. Le immunoglobuline impediscono la clearance piastrinica mediata dagli anticorpi e possono sottoregolare l'attivazione piastrinica da parte degli immunocomplessi bloccando i recettori piastrinici FcRγIIA, come nella trombocitopenia indotta da eparina. ⁷ Sebbene la condizione in molti pazienti sia apparentemente migliorata quando è stata somministrata loro eparina a basso peso molecolare, sembra prudente scegliere tra gli agenti antitrombotici non eparinici usati per trattare la trombocitopenia indotta da eparina mentre il rischio di sanguinamento viene mitigato. ⁸ Ci aspettiamo che l'alto tasso di mortalità associato alla VITT diminuisca con un riconoscimento precoce e un intervento migliore. 

Nessun segnale trombotico è stato rilevato negli studi clinici che hanno portato all'approvazione del vaccino ChAdOx1 nCoV-19, ⁹ che ora è stato somministrato a 34 milioni di persone in tutto il mondo. L'incidenza della VITT, come inizialmente stimata, è forse di 1 caso ogni 100.000 esposizioni. Questo dovrebbe essere considerato nel contesto dell'incidenza della trombosi del seno venoso cerebrale nella popolazione generale (stimata tra 0,22 e 1,57 casi per 100.000 all'anno). L'obiettivo iniziale di questi rapporti potrebbe riflettere una propensione a studiare pazienti con trombosi grave che si verificano in sedi insolite ed è probabile che nel tempo emerga un quadro più completo delle complicanze trombotiche. Sono necessarie maggiori informazioni sui potenziali fattori di rischio diversi dalla giovane età e dal sesso femminile. Sono inoltre necessari dati sulla prevalenza e sul titolo degli anticorpi anti-PF4 in tutti i soggetti vaccinati, in particolare quelli che hanno avuto trombosi in siti diversi da quelli comunemente riportati fino ad oggi tra i pazienti con VITT, al fine di applicare analisi bayesiane per stimare la probabilità di malattia sulla base sia delle caratteristiche cliniche che del titolo anticorpale in saggi ottimizzati. Questo può essere complicato da ottenere, perché è improbabile che molti casi di trombosi che si verificano dopo la vaccinazione siano provocati direttamente da questa esposizione. Una migliore comprensione di come il vaccino induce questi anticorpi attivanti le piastrine potrebbe anche fornire informazioni sulla durata dell'esposizione all'antigene e sul rischio di ricorrenza della trombosi, il che informerà la necessità di un'anticoagulazione estesa e potrebbe portare a miglioramenti nella progettazione del vaccino. 

Ulteriori casi sono stati ora segnalati all'Agenzia europea per i medicinali, inclusi almeno 169 possibili casi di trombosi del seno venoso cerebrale e 53 possibili casi di trombosi della vena splancnica tra 34 milioni di destinatari del vaccino ChAdOx1 nCoV-19, 35 possibili casi di sistema nervoso centrale trombosi tra 54 milioni di destinatari del vaccino mRNA Pfizer-BioNTech e 5 possibili (ma non controllati) casi di trombosi del seno venoso cerebrale tra 4 milioni di destinatari del vaccino mRNA Moderna. Sei possibili casi di trombosi del seno venoso cerebrale (con o senza trombosi della vena splancnica) sono stati segnalati tra gli oltre 7 milioni di destinatari del vaccino vettore adenovirale Johnson & Johnson/Janssen Ad26.COV2.S. Va sottolineato che non tutti questi case report sono stati oggetto di una rigorosa revisione centrale, né sono stati riportati i risultati dei test per gli anticorpi anti-PF4; tuttavia, questi numeri potrebbero essere sottostimati, poiché la segnalazione è volontaria. Tuttavia, indicano chiaramente la necessità di mantenere un alto livello di preoccupazione quando i pazienti presentano sintomi del sistema nervoso centrale o addominali dopo aver ricevuto un vaccino SARS-CoV-2. 

Queste nuove osservazioni sollevano anche importanti questioni scientifiche con implicazioni cliniche. Quale componente o componenti del vaccino (sequenza adenovirale, proteina spike o altro componente) suscitano una nuova risposta (o richiamo) a una proteina ospite apparentemente non correlata, PF4? Perché la complicazione sembra essere più diffusa dopo l'esposizione a un particolare vettore adenovirale? Qual è il rischio dopo la rivaccinazione? Come si confrontano gli anticorpi VITT con gli anticorpi anti-PF4 che sono presenti dopo l'infezione da SARS-CoV-2, che sono stati descritti in pazienti sospettati di avere trombocitopenia indotta da eparina? ^10-12 Il PF4 è un componente secondario all'interno di un complesso immunitario che attiva le piastrine o contribuisce direttamente alla propagazione del coagulo? La distribuzione atipica dei trombi è correlata alla localizzazione dell'antigene o alla risposta vascolare? La trombosi si propaga lungo le superfici vascolari ed ematopoietiche che rilasciano diversi cofattori anionici, come nella trombocitopenia indotta dall'eparina? In un rapporto preliminare, i ricercatori hanno riferito che gli anticorpi contro PF4 non cross-reagiscono con la proteina spike. ^{13 Lo} studio dettagliato degli anticorpi anti-PF4 dopo l'infezione naturale e nei destinatari di ciascuno dei vaccini SARS-CoV-2 può fornire informazioni sul rischio di VITT e sui meccanismi fisiopatologici alla base della condizione. 

Una nota di cautela: sebbene gli anticorpi anti-PF4-polianione siano comuni - ad esempio, vengono rilevati nel 25-50% dei pazienti dopo chirurgia cardiovascolare - la trombocitopenia indotta dall'eparina non lo è, e solo in rari casi la trombosi del seno venoso cerebrale o i trombi nei vasi addominali si sviluppano in pazienti con trombocitopenia indotta da eparina. Ciò suggerisce che la nostra comprensione della patogenesi della VITT è incompleta e che l'utilità di misurare gli anticorpi patogeni anti-PF4 in tutti i soggetti vaccinati non è stata stabilita. Per chiudere il cerchio, il prossimo passo dovrebbe essere una dimostrazione diretta che gli anticorpi anti-PF4 qui descritti causano trombosi e trombocitopenia in un modello in vivo. 

Va sottolineata la bassissima prevalenza di questa complicanza della vaccinazione, per quanto grave, rispetto ai benefici della prevenzione del Covid-19 (condizione con mortalità dall'1 al 2% e potenziali sequele a lungo termine). A partire dal 9 aprile 2021, almeno cinque paesi avevano istituito limitazioni, principalmente basate sull'età, su cui i pazienti avrebbero dovuto ricevere il vaccino ChAdOx1 nCoV-19 e i Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie e la Food and Drug Administration hanno posto un sospendere la somministrazione del vaccino Johnson & Johnson/Janssen. La questione se determinate popolazioni possano essere identificate come candidati più idonei per l'uno o l'altro vaccino e chi e come monitorare questa rara potenziale complicanza richiederanno ulteriori studi. 

I moduli di divulgazione forniti dagli autori sono disponibili con il testo completo di questo editoriale su NEJM.org. 

Questo editoriale è stato pubblicato il 16 aprile 2021 e aggiornato l'ultima volta il 20 aprile 2021 su NEJM.org. 

Affiliazioni all'autore 

Dal Dipartimento di Patologia e Medicina di Laboratorio e dal Dipartimento di Medicina, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia (DBC); e il Dipartimento di Pediatria, Weill Cornell Medicine, New York (JBB).